Антибактериальная терапия пиелонефрита

Комментарии

Опубликовано в журнале:
В мире лекарств »» №3 1999 И.Н. ЗАХАРОВА, ДОЦЕНТ КАФЕДРЫ ПЕДИАТРИИ, КАНДИДАТ МЕДИЦИНСКИХ НАУK

ПРОФЕССОР Н.А. КОРОВИНА, ЗАВЕДУЮЩАЯ КАФЕДРОЙ ПЕДИАТРИИ РОССИЙСКОЙ МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ ПОСЛЕДИПЛОМНОГО ОБРАЗОВАНИЯ, ГЛАВНЫЙ ДЕТСКИЙ НЕФРОЛОГ МЗ РФ

И.Е. ДАНИЛОВА, ЗАВЕДУЮЩАЯ ОТДЕЛЕНИЕМ ТУШИНСКОЙ ДЕТСКОЙ ГОРОДСКОЙ БОЛЬНИЦЫ

Э.Б. МУМЛАДЗЕ, ДОЦЕНТ КАФЕДРЫ ПЕДИАТРИИ, КАНДИДАТ МЕДИЦИНСКИХ НАУК

За последние пять лет частота заболеваний мочевой системы возросла почти в 2 раза [1]. Среди нефро- и уропатий основное место занимают микробно-воспалительные заболевания мочевой системы. В структуре почечной патологии за 1988-1997 годы, по нашим данным, микробно-воспалительные заболевания мочевой системы составляют 75,6%.

В настоящее время установлено, что при наличии предрасполагающих факторов развитие пиелонефритa у детей обусловлено кишечной палочкой, клебсиеллой, синегнойной палочкой, протеем, цитробактером и другими микробами. Значительно реже он вызывается стафилококком и стрептококком [4]. Исследования микробного пейзажа мочи у 106 детей в возрасте от одного месяца до 14 лет с острым пиелонефритом показывают, что Е.соli высевается у 86,6% больных, Proteus spp. - у 8%, Klebsiella pneumomae - менее чем у 2% пациентов [13]. Грамположительные кокки выявляются только у 3,6% больных острым пиелонефритом. При хроническом обструктивном пиелонефрите значительно чаще, чем при остром пиелонефрите встречаются Klebsiella pneumomae (у 18,7% больных), Str.faecalis (у 12,5% пациентов), Pseudomonas aeruginosa (у 6,2%) [12].

По материалам бактериологической лаборатории Тушинской детской больницы (зав. лабораторией М.В. Калинина) за 1995-1997 годы у больных с инфекцией мочевой системы в 88,4 % случаев высевалась грамотрицательная флора, и лишь в 11,4% случаев грамположительные бактерии. Наиболее часто встречалась кишечная палочка (39,3%). Высока частота выделения из мочи клебсиеллы (21,9%) и синегнойной палочки (10,3%) у "госпитальных" больных. Следует отметить, что нередко встречались микробные ассоциации (E.coli+Str.faecalis; E.coli+Staph.saprophyticus; Str.faecalis+Ent.cloacae; Str.faecalis+Staph.epidermitidis) и только в 40,8% случаев определялась монокультура. Положительные результаты бактериологического исследования мочи при пиелонефрите удается получить не всегда. В последние годы наметилась тенденция к снижению процента "высеваемости" микроорганизмов из мочи. Выявить "виновный" микроорганизм при посеве мочи удается у 42,0-75,7% больных пиелонефритом [5, 8, 11].

Быстрое развитие устойчивости микробной флоры к антибактериальным препаратам, изменение спектра микроорганизмов, вызывающих микробно-воспалительный процесс в мочевой системе, продукция многими из них бета-лактамаз, создают трудности при выборе антибактериального препарата и делают традиционную терапию неэффективной [14]. Это приводит к тому, что лечение инфекции мочевой системы становится более сложным и определяет необходимость создания все новых терапевтических средств и внедрения их в педиатрическую практику. Главным фактором, определяющим резистентность бактерий к антибиотикам, является продукция микроорганизмами бета-лактамаз, которые ингибируют активность антибиотиков.

При заболеваниях мочевой системы у детей вопрос о назначении антибиотика, его дозы определяется микрофлорой мочи, спектром действия антибиотика, чувствительностью к нему флоры, характером почечной патологии, функциональным состоянием почек. Известно, что многие антибактериальные препараты лучше действуют при определенных значениях рН мочи, что необходимо учитывать в процессе терапии.

В тяжелых случаях может применяться комбинированная антибактериальная терапия. При этом следует учитывать, что комбинировать необходимо антибактериальные препараты с синергическим действием.

Эффективность антибактериальной терапии зависит от:

  • этиотропности воздействия;
  • дозы препарата (оптимальная по способу введения, с учетом фармакокинетики препарата и течения заболевания; концентрация антибиотика в крови должна превышать минимальную подавляющую концентрацию для возбудителя минимум в 4 раза);
  • своевременности терапии и рациональной продолжительности курсового лечения;
  • применения комбинаций антибиотиков с целью расширения спектра действия и усиления антибактериального эффекта.
Несмотря на очевидные успехи антибактериальной терапии, проблема лечения больных с инфекциями мочевой системы и их осложнениями является актуальной в детской нефрологии. Это обусловлено рядом факторов, к числу которых относятся изменение видового состава возбудителей, появление и распространение микроорганизмов, обладающих высокой резистентностью ко многим препаратам.

Рост устойчивости микрофлоры может быть связан с:

  • нерациональной и необоснованной антибиотикотерапией с использованием двух и более антибиотиков;
  • неправильным подбором дозы препарата и недостаточной длительностью терапии;
  • длительным пребыванием пациента в условиях стационара;
  • частым, бесконтрольным использованием антибактериальных препаратов, особенно в домашних условиях;
  • нерациональным сочетанием различных антибиотиков между собой или с химиопрепаратами.
Факторами, обусловливающими развитие микробной резистентности, являются [14]:
  • мутации в обычных генах;
  • обмен генетического материла;
  • селективное давление внешней среды.
При выборе антибактериального препарата необходимо основываться на знании типа возбудителя, полученного от больного, чувствительности выделенной флоры к антибиотикам. Микробиологическое исследование мочи следует проводить до начала антибиотикотерапии. Описано несколько способов забора мочи. Однако в педиатрической практике наиболее физиологичным является посев мочи из средней струи при свободном мочеиспускании. Повторное микробиологическое исследование мочи целесообразно проводить через 3-4 дня после начала антибактериальной терапии и несколько дней после окончания лечения. Катетеризация мочевого пузыря используется только по строгим показаниям, чаще всего при острой задержке мочи. В зарубежных клиниках с целью получения мочи для микробиологического исследования используется надлобковая пункция мочевого пузыря, которая в России не применяется.

Эмпирическая (стартовая) антибактериальная терапия (в условиях стационара)

У большинства больных с острым течением пиелонефрита до выделения возбудителя "стартовая" антибактериальная терапия назначается эмпирически, то есть основывается на знаниях этиологической характеристики наиболее вероятных возбудителей и их потенциальной чувствительности к данному препарату, поскольку посев мочи и определение чувствительности требуют времени, а начало терапии откладывать недопустимо (табл. 1). При отсутствии клинического и лабораторного (анализ мочи) эффекта через три дня эмпирической терапии проводится ее коррекция со сменой антибиотика.

Таблица 1. Эмпирическая (стартовая) антибактериальная терапия при тяжелой форме

Манифестное течение пиелонефрита (парентеральное введение препаратов - в/в; в/м)

Возможна "ступенчатая терапия"

"Защищенные" пенициллины (аугментин, амоксиклав, уназин)

Цефалоспорины 2 поколения (цефуроксим, цефамандол)

Цефалоспорины 3 поколения (цефотаксим, цефоперазон, цефтазидим, цефтриаксон, цефепим)

Аминогликозиды (гентамицин, нетромицин, амикацин др.)

Период стихания активности (преимущественно пероральный путь введения) "3ащищенные" пенициллины (аугментин, амоксиклав, уназин)

Цефалоспорины 2 поколения (цефуроксим аксетил, цефаклор)

Цефалоспорины 3 поколения (цефтибутен)

Нитрофурановые препараты

Ко-тримоксазол

Препараты группы нефторированных хинолонов (пипемидиновой кислоты, налидиксовой кислоты, производные 8-оксихинолина)

"Ступенчатая терапия" предусматривает использование при максимальной активности воспалительного процесса в течение 3-5 дней парентерального введения препаратов одной группы (внутривенно или внутримышечно) с последующей заменой на пероральный путь. При этом возможно применение препаратов одной группы, например, зинацеф в/в или в/м на зиннат per os; аугментин в/в на аугментин per os. Ступенчатая терапия имеет значительные клинические и экономические преимущества. Подобный метод терапии благоприятно сказывается на психоэмоциональном состоянии ребенка. Кроме того, значительно уменьшаются расходы материалов и нагрузка на медицинских работников. При переходе на пероральный прием препарата ребенок может быть выписан домой для амбулаторного долечивания.

При легком течении пиелонефрита может быть использован только пероральный путь введения антибиотика в виде специальных детских форм (сиропа, суспензии), которые отличаются хорошей всасываемостью из желудочно-кишечного тракта, приятными вкусовыми качествами.

Широкий спектр действия, включая большинство грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, позволяет рекомендовать "защищенные" пенициллины в качестве эмпирической терапии до получения результатов бактериологического исследования мочи.

Особенностью этих препаратов является и низкая токсичность. Возможны диспептические явления (рвота, диарея) при пероральном приеме препаратов этой группы за счет изменения кишечной микрофлоры и моторики желудочно-кишечного тракта. Этих симптомов можно избежать при приеме препаратов во время еды.

Таблица 2. Эмпирическая (стартовая) антибактериальная терапия при средне-тяжелой форме

Манифестное течение пиелонефрита

Парентеральный или пероральный (у детей старшего возраста) путь введения антибиотика

"Cтупенчатая терапия"

"Защищенные" пенициллины (аугментин, амоксиклав, уназин)

Цефалоспорины 2 поколения (цефуроксим, цефамандол)

Цефалоспорины 3 поколения

Аминогликозиды (гентамицин)

Период стихания активности

Пероральноe применение препаратов

"3ащищенные" пенициллины (аугментин, амоксиклав, уназин)

Цефалоспорины 2 поколения (цефуроксим аксетил, цефаклор)

Нитрофурановые препараты

Ко-тримоксазол

Препараты группы нефторированных хинолонов (пипемидиновой кислоты, налидиксовой кислоты, производные 8-оксихинолина)

Наиболее часто из препаратов этой группы используется амоксициллин с клавулановой кислотой (аугментин). Рядом клинических испытаний установлено, что аугментин эффективен при лечении 88% больных с инфекциями мочевой системы, в то время как при лечении амоксициллином положительные результаты достигнуты лишь у 40% больных. Достоинством аугментина является, помимо устойчивости к микробным бета-лактамазам, его малая токсичность.

Нами проведена оценка эффективности и безопасности аугментина у 24 больных с пиелонефритом в возрасте от 9 месяцев до 14 лет. Аугментин назначался у тяжелых больных в течение 3-4 дней внутривенно с последующим переходом на пероральный прием (суспензия, таблетки). На фоне терапии аугментином к 4-5-му дню у подавляющего числа больных отмечена значительная положительная динамика клинико-лабораторных показателей, а к 8-10-му дню - полная нормализация клинического анализа крови и мочевого синдрома. Препарат хорошо переносился пациентами, побочных явлений и нежелательных реакций нами не отмечено. Широкий спектр антибактериального действия, низкая токсичность аугментина позволяют применят, его в виде монотерапии при пиелонефрите и инфекциях мочевыводящих путей в качестве эмпирического стартового лечения, когда микроорганизм - возбудитель еще не идентифицирован. В тяжелых случаях возможна комбинация его с аминогликозидами.

Комбинированная антибактериальная терапия при пиелонефрите у детей используется по следующим показаниям:

  • тяжелое септическое течение с целью повышения синергизма действия антибактериальных препаратов;
  • тяжелое течение инфекции мочевой системы, обусловленное микробными ассоциациями;
  • для преодоления полирезистентности микроорганизмов к антибиотикам (особенно при терапии "проблемных" инфекций, вызванных протеем, синегнойной палочкой, клебсиеллой и др.);
  • для воздействия на внутриклеточно расположенные микроорганизмы (хламидии, микоплазмы, уреаплазмы).
Чаще всего комбинация антибиотиков используется для расширения спектра антимикробного действия, что особенно важно при отсутствии данных о возбудителе.

Таблица 3. Этиотропная терапия пиелонефрита (после получения результатов бактериологического исследования мочи)

МикроорганизмПрепараты
первого выбора
Альтернативная
терапия
E.coli"Защищенные" пенициллины

Цефалоспорины 2-3 поколения

Препараты налидиксовой кислоты

Препараты пипемидиновой кислоты

8-оксихинолины

Нитрофурановые препараты

Ко-тримоксазол

Аминогликозиды

Фторхинолоны*

Карбапенемы

ProteusКарбенициллин

"Защищенные" пенициллины

Цефалоспорины 2 поколения

Пероральные цефалоспорины 3 поколения

Ко-тримоксазол

Препараты пипемидиновой кислоты

Препараты налидиксовой кислоты

8-оксихинолины

Нитрофурановые препараты

Цефалоспорины 3 поколения

Аминогликозиды

Фторхинолоны*

Карбапенемы

Уреидопенициллины

Klebsiella"Защищенные" пенициллины

Цефалоспорины 2 поколения

Пероральные цефалоспорины 3 поколения

Ко-тримоксазол

Препараты пипемидиновой кислоты

Препараты налидиксовой кислоты

8-оксихинолины

Нитрофурановые препараты

Цефалоспорины 3 поколения

Аминогликозиды

Фторхинолоны*

Карбапенемы

Уреидопенициллины

EnterobacterКо-тримоксазолФторхинолоны

Карбапенемы

Уреидопенициллины

Цефалоспорины 3-4 поколения

PseudomonasКарбенициллин

Аминогликозиды

Цефалоспорины 3 поколения (цефтазидим, цефтриаксон)

Препараты пипемидиновой кислоты

Фторхинолоны

Уреидопенициллины

Аминогликозиды (амикацин, нетромицин)

Карбапенемы

8-оксихинолины

EnterococcusПолусинтетические пенициллины

8-оксихинолины

"Защищенные" пенициллины

Ванкомицин

Рифампицин**

StreptococcusКо-тримоксазол

Феноксиметилпенициллин

Полусинтетические пенициллины

Цефалоспорины 1-2 поколения

Макролиды

StaphylococcusКо-тримоксазол

Феноксиметилпенициллин

Полусинтетические пенициллины

Цефалоспорины 1-2 поколения

Макролиды (перорально)

Линкомицин

Aминогликозиды

"Защищенные" пенициллины

Ванкомицин

Рифампицин**

Макролиды парентерально (клацид)

ChlamydiaМакролиды (перорально)Тетрациклины***

Фторхинолоны

Рифампицин

Макролиды парентерально (клацид)

МусоplasmaМакролиды (перорально)Тетрациклины

Фторхинолоны

Рифампицин

Макролиды парентерально (клацид)

CandidaФлуконазол

5-НОК

Амфотерицин В

Кетоконазол

* Фторхинолоны используются у детей до 14 лет в исключительных случаях [2].

** Рифампицин назначается в исключительных случаях, ввиду того, что он нефротоксичен и относится к противотуберкулезным препаратам резерва с быстрым развитием резистентности микобактерий туберкулеза.

*** Тетрациклины используются у детей старше 8 лет.

Антибактериальная терапия пиелонефрита в амбулаторных условиях

В ряде случаев при обострении хронического пиелонефрита лечение ребенка может осуществляться амбулаторно с организацией "стационара на дому".

В поликлинике под наблюдением нефролога и участкового педиатра после курса непрерывной антибактериальной терапии проводится противорецидивное лечение в течение 4-6 недель в зависимости от характера пиелонефрита (обструктивный, необструктивный).

Рекомендуются следующие варианты противорецидивной терапии:

  • Фурагин из расчета 6-8 мг/кг массы (полная доза) в течение 2-3 недель; далее при нормализации анализов мочи и крови переходят на 1/2-1/3 от максимальной лечебной дозы в течение 2-4-6 недель.
  • Ко-тримоксазол (бисептол) из расчета 2 мг по триметоприму + 10 мг по сульфаметоксазолу на килограмм массы внутрь 1 раз в сутки в течение 4 недель.
  • Один из перечисленных препаратов налидиксовой кислоты (неграм, невиграмон), пипемидиновой кислоты (пимидель, палин, пипегал и др.), 8-оксихинолина (нитроксолин, 5-НОК) может назначаться по 10 дней каждого месяца в течение 3-4 месяцев в возрастных дозировках.
Таблица 4. Антибактериальная терапия пиелонефрита в амбулаторных условиях

Обострение хронического пиелонефрита, среднетяжелая и легкая форма

Парентеральный или пероральный путь введения антибиотика

"Ступенчатая терапия"

Полусинтетические пенициллины (ампициллин, ампиокс и др.)*

"Защищенные" пенициллины (аугментин, амоксиклав, уназин)

Цефалоспорины 2 поколения (цефуроксим, цефамандол)

Цефалоспорины 3 поколения

Ко-тримоксазол

Период стихания активности

Пероральное применение препаратов

Полусинтетические пенициллины (ампициллин, ампиокс и др.)

"Защищенные" пенициллины (аугментин, амоксиклав, уназин)

Цефалоспорины 2 поколения (цефуроксим аксетил, цефаклор)

Нитрофурановые препараты

Ко-тримоксазол

Препараты группы нефторированных хинолонов (пипемидиновой кислоты, налидиксовой кислоты, производные 8-оксихинолина)

* полусинтетические пенициллины (ампициллин, ампиокс и др.) могут использоваться у амбулаторных больных в случае первой "атаки" заболевания, у ранее не леченных ими больных.

Детям раннего возраста принято рассчитывать препараты на кг массы. Им назначаются относительно более высокие дозы. Рассчитывая дозу антибиотика, следует учитывать, что дети раннего возраста имеют более низкий клиренс, эффективный почечный кровоток, "незрелый" тубулярный отдел нефрона; сниженную активность ряда ферментных систем печени, что может приводить к замедлению выведения некоторых лекарственных веществ и кумуляции в организме. У больных с незначительным снижением клубочковой фильтрации дозы природных и полусинтетических пенициллинов, цефуроксима, цефотаксима, цефокситина могут не подвергаться корректировке. При снижении клубочковой фильтрации > 50% по пробе Реберга дозы этих препаратов должны быть уменьшены на 25-75%. С особой осторожностью необходимо подходить к назначению аминогликозидов при нарушении функции почек, они могут быть использованы только в крайних случаях, с мониторингом концентрации вводимого препарата в крови и индивидуальным подбором дозы с учетом снижения клубочковой фильтрации. У больных с хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, часть антибиотика выводится и требуется его дополнительное введение. От 25 до 50 % пенициллинов, цефаклора, более 50 % сульфаниламидов, аминогликозидов, имипенема, большинство цефалоспоринов удаляется при гемодиализе. Практически не выводятся при гемодиализе макролиды, оксациллин, цефоперазон, цефиксим, цефотетан, амфотерицин В и хинолоны. При перитонеальном диализе не происходит "вымывания" большинства препаратов, за исключением аминогликозидов, цефуроксима (на 15-25%) [9].

Почки могут повреждаться при антибактериальной терапии, так как они являются органом выведения антибиотиков и их метаболитов. В связи с этим, все антибактериальные препараты можно разделить на три основные группы:

  • Практически не обладающие нефротоксичностью (выделяются через желудочно-кишечный тракт)
    • эритромицин
  • Малотоксичные, подвергающиеся быстрой элиминации:
    • бензилпенициллин;
    • полусинтетические пенициллины;
    • "защищенные" пенициллины;
    • цефалоспорины 2 и 3 поколения
  • Нефротоксичные:
    • аминогликозиды;
    • цефалоспорины 1 поколения;
    • карбапенемы;
    • монобактамы
При введении нефротоксичных антибиотиков может разиться острый тубулоинтерстициальный нефрит, проявляющийся острой почечной недостаточностью. Нефро токсичность антибиотиков возникает чаще всего при применении больших доз препарата в случае функциональном несостоятельности мочевой системы. Возможно поражение почек вследствие идиосинкразических реакций, то есть гиперчувствительности организма к определенному препарату, что не зависит от дозы препарата и длительности терапии. Эти реакции проявляются чаще в виде клиническою синдрома некротического васкулита и вызываются чаще пенициллинами и тетрациклинами [3].

Таким образом, основной задачей при лечении детей, больных пиелонефритом, является ликвидация или уменьшение микробно-воспалительного процесса в почечной ткани и мочевыводящих путях [4]. Низкая эффективность антибактериальной терапии при лечении пиелонефрита обусловлена в ряде случаев наличием аномалий развития, нарушениями уродинамики, а также постоянно изменяющимися свойствами бактериальной флоры. Это и определяет необходимость постоянного поиска новых антибактериальных препаратов, высоко эффективных при лечении прежде всего грамотрицательных инфекций. В настоящее время фармацевтический рынок располагает большим количеством антибактериальных средств, позволяющим выбрать оптимальный из них. Несмотря на то, что антибиотики являются высокоэффективными препаратами, способными при рациональном их использовании спасти ребенку жизнь, терапия ими всегда является компромиссом между желаемым действием препарата и оценкой возможных побочных эффектов.

Для достижения хорошего эффекта при проведении антибактериальной терапии необходимо учитывать следующие рекомендации:

  • как можно раньше провести идентификацию возбудителя и подобрать антибиотик с учетом чувствительности к нему микробной флоры;
  • выбрать антибиотик для конкретного больного с учетом сопутствующей патологии;
  • использовать оптимальные дозы и пути введения антибиотика;
  • чаще использовать "ступенчатую" терапию, учитывая ее преимущества;
  • в тяжелых случаях использовать комбинированную терапию;
  • учитывать особенности взаимодействия антибиотиков с другими препаратами и пищевыми продуктами;
  • при тяжелом течении инфекции мочевой системы предпочтительнее внутривенное струйное, "болюсное" введение, обеспечивающее "пиковую" концентрацию препарата в крови.
Сложность и многогранность патогенетических механизмов, лежащих в основе пиелонефрита у детей, высокий риск хронизации заболевания, связанный с особенностями макро- и микроорганизмов, требуют проведения не только этиотропной терапии, но и целого комплекса лечебных мероприятий, направленных на восстановление гемо- и уродинамики, нормализацию метаболических нарушений, функционального состояния почек, стимуляцию регенераторных процессов и уменьшение склеротических процессов в интерстиции почек.

Литература

1. А.А. Баранов. Страна без детей не имеет будущего. Мед. курьер. 1997. N2(3), с. 10-12.
2. Н.В. Белобородова, Е.Н. Падейская, А.В. Бирюков. Дискуссия о ципрофлоксацине и других фторхинолонах в педиатрии. Москва, 1996.
3. И.П. Замотаев. Клиническая фармакология антибиотиков и тактика их применения. Москва, 1978.
4. М.С. Игнатова, Ю.Е. Вельтищев. Детская нефрология. Л., Медицина, 1989, с.306-308.
5. Г.В. Калугина, М.С. Клушанцева, Л.Ф. Шехаб. - Хронический пиелонефрит. М., Медицина, 1993, 240 с.
6. И.В. Маркова, М.В. Неженцев, А.В. Папаян. Лечение заболеваний почек у детей. Санкт-Петербург. 1994, с. 186-192.
7. И.Г. Мултых, Е.А. Молодова. Возбудители клинически значимых бактериурий. Клин. лаб. диагн. 1994, N5, с. 44-45
8. А.В. Терещенко, Д.А. Сеймивский, С.А. Ильин и др. Урол. и нефрол. 1991, N2, с.24-28.
9. В.К. Таточенко. Антибиотикo- и химиотерапия инфекций у детей (Справочник). Москва. 1996.
10. Р. Таушниц. Антибактериальная химиотерапия. Карманный справочник.
11. О.Л. Тиктинский, С.Н. Калинина. Пиелонефриты. СПбМАПО. Медиа пресс. 1996, с.240.
12. П.К. Яцык, Т.Б. Сенцова, P.Т. Габибли. Микробиологические особенности инфекционного процесса у детей с хроническим обструктивным пиелонефритом. Урол. и нефрол. 1988, N4, с. 17-20.
13. Begue P. et al. Proc 27 International Congress оn Antimicrobial Agents and Chemothrapy, Berlin 1991, 301.
14. F.C. Tenover. Глобальная проблема антимикробной резистентности. Русский медицинский журнал. Т.3, N4. 1996. 217-219.

1 июня 2000 г.
Комментарии (видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Если Вы медицинский специалист, войдите или зарегистрируйтесь
Связанные темы:

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Яндекс.Метрика