Клинико-генетические аспекты развития гипертрофии миокарда левого желудочка

Комментарии
Российский кардиологический журнал »» №2 2003

Рязанов А.С.

Российский кардиологический научно-производственный комплекс Минздрава РФ, Институт клинической кардиологии имени А.Л. Мясникова, Москва

Проблема гипертрофии миокарда левого желудочка находится в центре внимания ученых различных стран уже в течение многих лет. Крупные эпидемиологические исследования убедительно продемонстрировали, что гипертрофия левого желудочка является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений, своеобразным маркером повышенной летальности. Развитие ГЛЖ сопровождается морфологическими, структурно-функциональными и цито-биохимическими изменениями в миокарде [1]. Гипертрофия миокарда левого желудочка, нарушающая его диастолическую функцию, а, в конечном счете, и систолическую, является грозным предвестником множества осложнений. Ригидность мышечной стенки приводит к таким исходам, как гипертоническое сердце, представляющee угрозу инфаркта миокарда или сердечной недостаточности при артериальной гипертонии, и как внезапная смерть, особенно у молодых, даже без обструкции путей оттока, при гипертрофической кардиомиопатии [2, 3, 4].

Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП), относится к недостаточно изученным первичным заболеваниям сердца неизвестной этиологии, характеризующимся гипертрофией стенок левого желудочка без расширения его полости, усилением систолической и нарушением диастолической функций. В общей популяции ГКМП составляет 0,2% или 1 случай на 500 человек. ГКМП входит в число самых распространенных наследственных заболеваний сердечно-сосудистой системы [5]. Наряду с длительным стабильным состоянием, гипертрофическая кардиомиопатия может осложняться внезапной смертью, острой и хронической сердечной недостаточностью, жизнеопасными расстройствами сердечного ритма [3].

Гипертрофия левого желудочка выявляется примерно у половины больных с артериальной гипертонией. Термин “гипертоническое сердце” определяет все многообразие функциональных и морфологических изменений в сердце как органе-мишени. Являясь самостоятельным фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений, ГЛЖ значительно ухудшает прогноз у больных артериальной гипертонией. Риск развития инфаркта миокарда и внезапной смерти, возникновение аритмии и сердечной недостаточности увеличивается в 6-8 раз [4].

Данные о роли ГЛЖ в патогенезе и прогнозе развития ГБ, с одной стороны, и современные представления об этиопатогенезе наиболее частой формы кардиомиопатии — гипертрофической, с другой, а также противоречивость мнений и многообразие механизмов развития ГЛЖ при ГБ и ГКМП, позволяют предположить, что патогенетическая основа этих двух патологических состояний отчасти может быть общей [6]. Особое внимание в последние годы уделяется генетической детерминации идентичных, на первый взгляд, нарушений, имеюших различную нозологическую принадлежность. Последнее время стремление многих исследователей направлено на поиск общих этиопатогенетических механизмов в развитии ГЛЖ при ЭГ и ГКМП [7, 8]. В качестве одной из таких попыток следует указать на разработку общей теории патологии сердца. В отечественной литературе эта теория наиболее полно представлена работами П.Ф. Литвицкого. Заслуживает внимания тот факт, что генетическая основа этих двух, казалось бы, различных форм сердечно-сосудистой патологии, в силу множественных эффектов отдельных, имеющих отношение к последней, генов, может быть общей. Надо отметить, что для эссенциальной гипертензии уже сейчас активно исследуется ее генетическая основа, чего нельзя сказать о гипертрофичекой кардимиопатии. Подобные сведения носят единичный характер [8]. 

В последние годы в рамках активно развивающегося направления «генетической кардиологии» накоплены данные, касающиеся изучения полиморфных локусов кандидатных генов с клиническими проявлениями эссенциальной гипертензии (ЭГ). При ГКМП такие кандидатные гены рассматриваются как гены-модификаторы. Они определяют клинический полиморфизм заболевания, в основе которого лежит мутация конкретного участка ДНК (эффект главных генов) [8]. Тем не менее, результаты, полученные на этом пути исследований, носят противоречивый характер, Многие клинико-генетические связи детально не изучены.

Особый интерес представляют исследования в области генетического картирования, при которых установлена связь между изменениями в тяжелых цепях миозина и Т — тропонтина и гипертрофической кардиомиопатией, а также изменениях в генах, кодирующих ренин-ангиотензиновую систему и отвечающих за фенотипическое разнообразие данного заболевания [9].

Кардиомиопатии представляют собой клинически и генетически гетерогенную группу заболеваний миокарда. Выделяют три основных клинических формы кардиомиопатий: гипертрофическую, дилатационую и рестрективную. Наиболее высока роль наследственных факторов в этиологии гипертрофической кардиомиопатии. Доля семейных случаев оценивается в 20%. В большей части семей с кардиомиопатией прослеживается аутосомно-доминантный тип наследования. Аутосомно-рецессивные и Х-сцепленные формы наследования редки. Обнаружены кардиомипатии, наследуемые только по материнской линии, что предполагает участие митохондриального генома [10]. Современные методы генетического картирования позволили прояснить природу некоторых форм кардиомиопатии и идентифицировать несколько генов (тяжелая цепь бета-миозина, альфа-тропомиозина, сердечного тропонина Т и миозинсвязывающего белка С), кодирующих белки саркомера [12]. Наследуемые по материнской линии формы гипертрофической кардиомипатии связаны с мутациями в генах транспортных РНК митохондрий. Дискутируется связь полиморфизма генов РАС с подверженностью развития ГЛЖ при ГКМП и ЭГ [7,8,9]. Эссенциальная гипертония (ЭГ), составляющая 95% всех артериальных гипертензий у человека, до сих пор остается недостаточно изученной, по сравнению с симптоматическими артериальными гипертензиями. Для всех форм артериальной гипертонии, как и вообще болезней человека, характерно участие наследственных и внешнесредовых факторов в этиопатогенезе, поскольку фенотип есть результат взаимодействия генотипа и среды [12]. В отношении ЭГ до сих пор ведутся дискуссии: одни рассматривают ее как простой менделевский доминантный признак, другие обосновывают мультифакториальный характер наследования. В связи с предположением о существовании большого числа генов подверженности к ЭГ, широко начаты исследования по идендификации некоторых специфических генов.

Исследуются и другие участки ДНК, с которыми можно связать регуляцию АД. Среди них — гипотетичный ген SCL. Из известных, как минимум, семи электрохимических каналов для катионов, перемещающихся через клеточную мембрану, для двух доказано существование трех генов, детерминирующих этот процесс. Для Na-гены SCNN1B и SCNN1G, для Na/H — ген APNH. Эти ионы могут иметь отношение к формированию ЭГ [7,8,13].

Из известных картированных кандидатных генов ЭГ привлекают внимание гены ангиотензин I — конвертирующего фермента, ангиотензиногена, эндотелиальной синтазы окиси азота.

Генангиотензин-превращающего фермента (АСЕ) был найден и клонирован на 17 хромосоме человека. Его полиморфизм представлен присутствием (I-инсерция) или отсутствием (D-делеция) 287 пар нуклеотидных оснований фрагмента ДНК. Обнаружена ассоциации полиморфной вставки Аlu– повтора (I/D-полиморфизма) в 16 интроне гена АСЕ с уровнем АПФ в плазме. Этот полиморфизм детерминирует примерно 47% изменчивости уровня АПФ в плазме и ассоциирован проявлениями ЭГ, ГКМП, ИБС [7,14].

 Ангиотензиноген (АGТ) остается малоизученным. Он локализован на хромосоме 1 (1q42-43). К настоящему времени для АGТ описано более 15 различных полиморфных участков. Основной интерес представляют 2 точечные мутации в кодирующей области гена АGТ, приводящие к замене аминокислоты метионина на треонин в положении 235 (полиморфизм М235Т) и треонина на метионин в положении 174 (полиморфизм Т174М) аминокислотной последовательности белкового продукта этого гена [9,11].

Показано, что некоторые полиморфизмы гена АGТ ассоцировались с повышенным АД и, как следствие этой связи, с ГЛЖ и ИБС [10].

Необходимо отметить, что не существует единого мнения при оценке связи между полиморфными вариантами гена АGТ и ГКМП. Выявлена ассоциация аллеля Т174М с уровнем систолического кровяного давления, тогда как в других исследованиях ассоциации этого аллеля с гипертонией и инфарктом не наблюдалось. Противоречивость результатов полученных при изучении связи данного полиморфизма гена АТ с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, может быть обусловлена тем, что исследуемая ассоциация с АГ, инфарктом миокарда относится к сложному многокомплексному фенотипу — болезни в целом [10,12].

Ген эндотелиальной синтазы окиси азота (NOS3) определяет уровень окиси азота в стенке кровеносных сосудов. Выявлено три изоформы синтазы окиси азота: индуцибельная, невральная и эндотелиальная. Последняя из указанных форм связана с ЭГ, ИБС, курением, однако данных, указывающих на связь изоформ NOS3 с ГЛЖ, в том числе с ГКМП, очень мало или они обнаруживаются только в экспериментальных исследованиях. Важно отметить, что полиморфизм генов может иметь межпопуляционные и межэтнические различия [8,15].

Большинство многоцентровых клинических исследований, как правило, не принимают во внимание популяционный и этнический принцип отбора клинического материала. Это может приводить к противоречивым результатам, вследствие этнического разнообразия и высокой миграции лиц с различными формами артериальной гипертонии. Поэтому исследование группы больных в отдельно взятой популяции, вероятно, приведет к более достоверным результатам и обоснованным выводам.

Основные патогенетические механизмы эссенциальной гипертонии – такие, как вазоконстрикция, пролиферация гладкомышечных клеток артериальной стенки, ремоделирование левого желудочка, не являются специфичными для этого заболевания. По всей видимости, мы имеем дело с первичными нейрогуморальными нарушениями, вероятнее всего, имеющими под собой генетическую основу [16,17]. Эти нарушения первичны по отношению к гипертонии — значит, генетические изменения в клетках органов-мишеней нельзя назвать ее следствием. Все эти процессы протекают параллельно и необязательно одновременно. Одни и те же триггеры могут запускать каскад событий, ведущий, в итоге, к развитию различных нозологий: гипертонической болезни с гипертрофированным или интактным миокардом — в одном случае, и гипертрофической кардиомиопатией – в другом. Нельзя исключить, что речь идет о едином заболевании, при котором на передний план могут выходить различные проявления: либо АГ, либо ГЛЖ, либо сочетание этих двух симптомокомплексов [18]. В этом плане особый интерес представляют случаи, при которых выраженная гипертрофия миокарда предшествует формированию высокой артериальной гипертензии с характерными изменениями сосудов глазного дна у больных ГКМП с транзиторными подъемами АД. Что заставляет события развиваться по тому или иному сценарию в каждом конкретном случае — неизвестно. С другой стороны, различные первопричины, запуская биомолекулярные и генетические механизмы, приводят к одним и тем же изменениям. Так, например, альдостерон и АТ II вызывают гиперпродукцию коллагена в миокарде, катехоламины и АТ II-вазоконстрикцию. Это и позволяет иногда говорить о гипертонической болезни не как о единой нозологии, а как о целой группе различных заболеваний. То же положение применимо и к гипертрофии миокарда левого желудочка в случае с гипертрофической кардиомиопатией. Клиническая и патогенетическая неоднородность не допускает возможности универсальной терапии. Кроме того, на разных этапах заболевания превалируют различные патогенетические механизмы, что также должно находить свое отражение в терапевтическом подходе [16]. 

По-видимому, природа формирования гипертрофии миокарда левого желудочка носит мультифакториальный характер [7,9,15,19,20]. В определенной степени пониманию механизмов формирования гипертрофии миокарда левого желудочка может способствовать параллельное клинико-генетическое исследование больных гипертонической болезнью с ГЛЖ и гипертрофической кардиомиопатией.

Литература

1.         Kannel W.B. Left ventricular hypertrophy as a risk factor in arterial hypertension // Eur. Heart. J. 1996; 13: Suppl D:82-88

2.            Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Гипертрофия миокарда левого желудочка: патогенез, диагностика и возможносчть обратного развития под влиянием гипертензивной терапии // Кардиология. 1998; 5:80-85.

3.         Arnold L. Изменение массы миокарда левого желудочка может служить важным показателем прогноза. Международные направления в исследовании артериальной гипертензии. Выпуск 12, 2000.

4.            Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Артериальная гипертония 2000. М. 2001.

5.         Yu B., French J. Counselling issues in familial hypertrophic  cardiomyopathy // J. Med. Genet. 1998; 35: 183-188.

6.            Brugada R., Kelsey W. Role of candidate modifier genes on the phenotypic expression of patient with hypertrophic  cardiomyopathy// J. Invest. Med. 1997; 45:9:542-551

7.            Степанов В.А., Пузырев К.В. Полиморфизм генов ангиотензинпревращающего фермента и эндотелиальной синтазы окиси азота у лиц с артериальной гипертензией, гипертрофией миокарда левого желудочка и гипертрофической кардиомиопатией // Генетика. 1998; 34:1 578-1581.

8.            Карпов Р.С., Пузырев К.В. Молекулярно-генетический анализ гипертрофии миокарда левого желудочка// Кардиология. 2001;6:25-30.

9.         Furruck S., Malik M. Renin-angiotensin system: genes to bedside // Am. Heart. J. 1997; 134:3:514-527.

10.       Tingleff J., Munch M. Prevalence of left ventricular hypertropty in hypertensive population // Eur. Heart. J. 1996;17:143-149.

11.            Jeunemaitre X., Charru A. M235T variant of the human angiotensinogen gene in unselected hypertensive patients // J. Hypertens. 1993;11:80-81.

12.            Jeunemaitre X., Inoue I. Haplotypes of angiotensinogen in essential hypertension // Am. J. Hum. Genet 1997;60:6:144801460.

13.            Devereux R.B., Okin P.M., Roman M.J. Left ventricular hypertrophy as a surrogate end-point in hypertension// Clin. Exp. Hypertens. 1999; 21: 83-89.

14.            Schelling P., Fisher H., Ganten D. Angiotensin and cell growth: a link to cardiovascular hypertrophy? // Am. J.  Hypertens. 1991; 9: 3-15.

15.       Nadaut S., Soubrier F., Seances C.R. Molecular biology and genetics of ON synthases // Soc. Biol. Fil. 1995;189:6:1025-1038.

16.            Шляхто Е.В., Кондри А.О. Структурно-функциональные изменения миокарда у больных гипертонической болезнью // Кардиология. 1999; 2: 49-55

17.            Строжоков Г.И., Кисляк О.А. Гипертрофическая кардиомиопатия // Кардиология. 1995; 6:78-82

18.            Tamargo J., Delpon E., Valenzuela C. Treatment of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients // Eur. Heart J. 1993; 14: 102-106.

19.            Никитин О.П., Малютина С.К. Гипертрофия левого желудочка: популяционо-генетическое исследование // Кардиология. 1999; 6:27-32.

20.            Целуйко .И., Максимова Н.А. Генетический аспект гипертрофической кардиомиопатии // Кардиология. 1998; 6: 63-65.

1 октября 2003 г.
Комментарии (видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Если Вы медицинский специалист, войдите или зарегистрируйтесь
Связанные темы:

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Яндекс.Метрика