Нейрогенные нарушения половой функции у мужчин, страдающих сахарным диабетом: эпидемиология, клиника, диагностика, лечение
СтатьиОпубликовано в журнале:
Врач №1-2006г.
С.КАЛИНЧЕНКО, кандидат медицинских наук, Р.РОЖИВАНОВ,
ГУ Эндокринологический научный центр РАМН
Клинико-эпидемиологические характеристики нейрогенных нарушений половой функции у мужчин, страдающих сахарным диабетом
Одной из основных причин развития нарушений половой функции у мужчин, страдающих сахарным диабетом (СД), является диабетическая нейропатия [5, 11, 13]. Так, в одном из исследований нейрогенные нарушения половой функции выявлялись у 61,2% мужчин c СД [15]. A.Veves и соавт., обследовавшие значительный контингент лиц с эректильной дисфункцией (ЭД), показали, что у 27% пациентов нейропатия являлась единственной причиной нарушений половой функции, а у 38% сопутствовала васкулопатии [12]. Вместе с тем, несмотря на достаточное число работ, посвященных нейрогенным формам нарушений половой функции у больных СД, вклад этих нарушений в структуру данной дисфункции при СД до конца не выяснен [14,17]. В связи с этим нами исследованы клинико-эпидемиологические характеристики нейрогенных форм нарушений половой функции у мужчин, больных СД.
В сплошное одномоментное исследование было включено 611 больных СД (репрезентативная выборка), проживающих в различных регионах Российской Федерации. Все пациенты были анкетированы по опроснику Международного индекса эректильной функции 5 (МИЭФ-5) и Aging Male Simptoms по Heinemann. Степень компенсации углеводного обмена оценивалась по уровню гликированного гемоглобина (HbA1c) (норма — до 6,4%). Скрининг диабетической полинейропатии осуществлялся путем исследования вибрационной, температурной и тактильной чувствительности нижних конечностей (шкала NDS по Янгу и шкала TSS). Для выявления нейропатии половых органов оценивали вибрационную, тактильную и температурную чувствительность полового члена методом Калинченко — Роживанова [9]. Для исследования гемодинамики полового члена проводилась ультразвуковая допплерография аппаратом "Min-imax Doppler Fono" фирмы "Minimax" с датчиком (10 мГц).
При статистической обработке данных использовали пакет прикладных программ "STATISTICA" (StatSoft Inc. США, версия 6.0). Для описания качественных показателей были применены относительные величины; при описании количественных показателей представлены медианы и интерквартильный размах. Статистически значимыми считали различия при p< 0,05.
Распространенность ЭД у больных СД обоих типов зависела от возраста (табл. 1).
Таблица 1. Распространенность (в %) ЭД в зависимости от возраста
| Возраст, годы | СД типа 1 (n=276) | СД типа 2 (n=276) | 18-30 | 8,8 | - | 31-50 | 46,4 | 36,6 | Более 50 | 92 | 69,4 | Всего | 35,1 | 60,6 |
|
Выявлено также увеличение распространенности ЭД не только с возрастом, но и с увеличением длительности СД (табл. 2).
Таблица 2. Распространенность (в %) ЭД среди больных СД типов 1 и 2 в зависимости от длительности СД
| Длительность СД, годы | СД типа 1 | СД типа 2 | 0-5 | 17,4 | 47,1 | 6-10 | 23 | 65,2 | 11-15 | 25 | 75,6 | 16-20 | 52,9 | 86,7 | Более 20 | 69,6 | 75 |
|
Наряду с данными о распространенности ЭД были получены результаты, указывающие на взаимосвязь ЭД и характера течения СД. Так, гликированный гемоглобин у больных с ЭД и СД типа 1 составил 9,0% [8,0; 10,0%] и был достоверно выше (p<0,001; U-критерий Манна—Уитни), чем у больных СД типа 1 без ЭД: 8,0% [6,9; 9,6], т.е. показатели компенсации СД у больных с ЭД были достоверно хуже.
При обследовании больных СД типа 2 также были получены результаты, указывающие на взаимосвязь ЭД и характера течения СД. Медианы гликированного гемоглобина у больных с ЭД и СД были достоверно выше (p<0,001; U-критерий Манна — Уитни), чем у больных без ЭД: 8,6% [7,3; 9,8] и 7,2% [6,3; 8,4] соответственно. Полученные данные подтверждают негативную роль гипергликемии в патогенезе ЭД.
Наряду с худшей компенсацией углеводного обмена у больных с ЭД распространенность диабетической полинейропатии нижних конечностей среди пациентов с ЭД была достоверно выше, чем среди пациентов без ЭД, при обоих типах СД (табл. 3).
Таблица 3. Распространенность (в %) дистальной диабетической полинейропатии нижних конечностей
| СД типа 1 | СД типа 2 | с ЭД (n=97) | без ЭД (n=179) | с ЭД (n=203) | без ЭД (n=132) | 85,6 | 27,5 | 73,9 | 37,8 | p<0,001, точный критерий Фишера |
| |||||
Учитывая высокую распространенность дистальной диабетической нейропатии у больных с ЭД, мы провели анализ структуры ЭД, чтобы выявить долю ее нейрогенной формы. Установлено, что основным этиологическим фактором развития ЭД у больных СД как типа 1, так и типа 2 является нейропатия (табл. 4 и 5).
Таблица 4. Распространенность (в %) нейрогенной формы ЭД у больных с СД типа 1
| Возраст, годы | Нейрогенная форма ЭД | Нейрогенная форма ЭД в сочетании с другими формами | Отсутствие нейрогенной формы ЭД | 18—30 (n=10) | 50 | 50 | 0
| 31—50 (n=64) | 40,6 | 48,4 | 11 | Более 50 (n=23) | 26,1 | 69,6 | 4,3 | Всего (n=97) | 38,1 | 53,6 | 8,3 |
|
Таблица 5. Распространенность (в %) нейрогенной формы ЭД у больных с СД типа 2
| Возраст, годы | Нейрогенная форма ЭД | Нейрогенная форма ЭД в сочетании с другими формами | Отсутствие нейрогенной формы ЭД | 31—50 (n=33) | 39,4 | 48,5 | 12,1 | Более 50 (n=170) | 20,6 | 53,5 | 25,9 | Всего (n=203) | 23,6 | 52,7 | 23,7 |
|
Особого внимания заслуживает то, что у 13,4% мужчин с СД типа 1 и у 14,3% мужчин с СД типа 2 нейропатия является изолированной причиной ЭД. При этом у больных с нейрогенной формой ЭД и СД типа 1 была выявлена (непараметрический метод ранговой корреляции по Спирме-ну) обратная умеренная корреляция (r= -0,39; p<0,001) между баллом ЭД и баллом шкалы NDS (выраженность ней-ропатии нижних конечностей), но не TSS (r= -0,17; p=0,098). У больных с нейрогенной формой ЭД и СД типа 2 также была обнаружена обратная умеренная корреляция (r= -0,46; p<0,001) между баллом ЭД и баллом шкалы NDS и слабая обратная корреляция между баллом ЭД и баллом шкалы TSS (r= -0,25; p<0,001). Полученные данные свидетельствуют об общности патогенеза поражения нервных волокон при СД.
Кроме того, нами установлено, что нейрогенная форма ЭД у больных с СД типов 1 и 2 возникла раньше первых клинических проявлений дистальной диабетической нейропатии не менее чем в 37,4 и 51,9% случаев соответственно. Данная особенность позволяет использовать нейрогенную форму ЭД как ранний клинический прогностический признак дистальной диабетической нейропатии. При этом нейрогенная форма ЭД является выраженным симптомом, всегда обращающим на себя внимание пациента, и сопровождается рядом характерных клинических проявлений (табл. 6).
Таблица 6. Характеристика нейрогенной формы ЭД
| Характеристика | СД типа 1 | СД типа 2 | Возраст пациентов, годы | 45 [39; 49] | 58 [54; 66] | Длительность СД, годы | 19 [10; 24] | 8 [4; 14] | Длительность ЭД, годы | 3 [1,5; 5] | 3 [2; 5] | Балл ЭД (МИЭФ-5) | 14 [13;18] | 14 [7;17] | Спонтанные тумесценции сохранены, % | 76,4 | 59,3 | Постепенное прогрессивное ухудшение напряжения полового члена, % | 80,9 | 86,5 | Удлинение времени прелюдий, % | 65,2 | 69,7 | Парестезии в половом члене, % | 19,1 | 13,5 | Ослабление "яркости" оргазма с нарушениями семяизвержения, % | 12,4 | 8,4 | Бульбокавернозный рефлекс нарушен, % | 75,3 | 87,7 | Температурная чувствительность полового члена нарушена, % | 49,4 | 46,5 | Тактильная чувствительность полового члена нарушена, % | 8,9 | 5,2 | Вибрационная чувствительность полового члена, балл | 6,0 [4,5; 6,5] | 5,0 [4,0; 6,0] |
|
Большинство вышеописанных жалоб и снижение чувствительности полового члена характерны и для другого нейрогенного нарушения половой функции у мужчин с СД — эякуляции tarda. В нашем исследовании данное расстройство было выявлено у 8% мужчин с СД типа 1 и у 15,2% — с СД типа 2; при этом следует отметить, что оно встречалось в группах мужчин старше 30 лет (средний возраст пациентов — 54 года [48; 61], при длительности СД 14 лет [12; 17]. В подавляющем большинстве случаев (81,8% при СД типа 1 и 96,1% — при СД типа 2) эякуляция tarda сочеталась с нейрогенной формой ЭД, что также подтверждает общность патогенеза повреждений нервной ткани при СД.
У пациентов с эякуляцией tarda нами были выявлены наиболее выраженные нарушения тактильной (36% при СД типа 1 и 15,8% при СД типа 2), температурной (77,3% при СД типа 1 и 82,4% при СД типа 2), вибрационной — 4,5 балла [3,5; 5,5] при СД типа 1 и 4,0 балла [3,5; 4,5] при СД типа 2 чувствительности полового члена и бульбокавернозного рефлекса (90,9% при СД типа 1 и 94,1% при СД типа 2), что приводило к длительному изнуряющему половому акту, сопровождавшемуся ослабленной эрекцией.
Наряду с нейрогенной формой ЭД и эякуляцией tarda у обследованных пациентов обнаружено еще одно нейрогенное нарушение половой функции — ретроградная эякуляция. Последняя отмечалась только у пациентов с СД типа 1 в возрастной группе от 18 до 30 лет и от 31 до 50 лет (средний возраст пациентов с ретроградной эякуляцией — 34 года [25; 36]. Распространенность ретроградной эякуляции составила 11,2%; характерно, что она развивалась у пациентов с длительностью СД более 10 лет (средняя длительность СД — 16 лет [14; 18], причем у заболевших СД в до- и пубертатном возрасте и с плохой компенсацией СД в этот период. У всех больных с ретроградной эякуляцией выявлена дистальная диабетическая нейропатия нижних конечностей. Мы не обнаружили статистически значимых различий в нарушении чувствительности полового члена и бульбокавенозного рефлекса у больных с ретроградной эякуляцией по сравнению с пациентами с СД, но без нарушений половой функции. Полученные данные свидетельствуют об отсутствии значимого повреждения периферической нервной ткани при данном расстройстве, что объясняется вовлечением в его патогенез поражения автономных вегетативных нервных волокон. Характерная особенность ретроградной эякуляции — ее частое выявление при дифференциальной диагностике диабетической нефропатии на стадии протеинурии, так как наличие в мочевом пузыре спермы, проникающей туда при неполном смыкании гладкомышечного сфинктера вследствие нарушения его иннервации, часто имитирует нефрогенную протеинурию.
Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют о высокой распространенности нейрогенных нарушений половой функции у больных с СД и их связи с характером течения основного заболевания, а также об общности происходящих патологических процессов.
Патогенетическая терапия нейрогенных нарушений половой функции у мужчин, страдающих СД
В силу установленной роли дистальной и автономной диабетической нейропатии в патогенезе нарушений половой функции у мужчин с СД в основе патогенетической терапии должно лежать применение препаратов, действие которых направлено на устранение повреждений нервной ткани при СД и улучшение нейрональной проводимости. По данным зарубежных исследователей, наиболее перспективными средствами лечения диабетической нейропатии являются препараты а-липоевой (тиоктовой) кислоты [2, 3, 10].
Многочисленными экспериментальными и клиническими исследованиями [1, 8, 16] показаны наибольшая эффективность и безопасность пероральной и инъекционной формы препарата "Тиоктацид 600 Т" (трометамоловая соль тиоктовой кислоты) и "Тиоктацид БВ" (таблетки быстрого высвобождения).
По данным А. Keegan и соавт, назначение препарата "Тиоктацид" восстанавливало вызванное нейропатией расслабление гладких мышц кавернозной ткани до показателей, наблюдаемых в группе контроля [6, 7]. Безопасность терапии препаратом "Тиоктацид" доказана [8].
Исходя из вышесказанного, мы предприняли исследование, направленное на разработку методов лечения нейрогенных нарушений половой функции у мужчин с СД препаратом "Тиоктацид".
Программа исследования предусматривала оценку результатов терапии препаратом "Тиоктацид" пациентов с СД обоих типов и с нейрогенными нарушениями половой функции. Длительность нарушения половой функции у включенных в исследование больных составляла не менее 6 мес. Методы обследования и статистическая обработка данных не отличались от представленных в разделе "Клинико-эпидемиологические характеристики нейрогенных нарушений половой функции у мужчин, страдающих СД". Для оценки всех составляющих полового акта больных анкетировали по опроснику Международного индекса эректильной функции 15 (МИЭФ-15). Лечение препаратом "Тиоктацид" осуществлялось по следующей схеме: начальная терапия — при легкой ЭД и средней степени выраженности ЭД пациенты получали 1800 мг тиоктацида перорально ежедневно в течение 2 нед; при значительной степени выраженности ЭД — 600 мг тиоктацида внутривенно капельно ежедневно в течение 2 нед; поддерживающая терапия — при любой степени выраженности ЭД пациенты получали 600 мг тиоктацида перорально ежедневно в течение 8 нед при ретроградной эякуляции терапия была аналогична таковой при значительной степени выраженности ЭД. Все обследования выполняли до лечения и после него.
Средний возраст 43 обследованных с нейрогенной формой ЭД составил 54 года [44; 68] при средней длительности СД 8,5 года [4; 15].
Углеводный обмен у больных находился в состоянии субкомпенсации и декомпенсации, уровень HbA1c — 8,6% [7,4; 9,0]. Данные анкетирования пациентов по опроснику МИЭФ-15 до и после терапии препаратом "Тиоктацид" представлены в табл. 7.
Таблица 7. Данные анкетирования пациентов с нейрогенной формой ЭД по опроснику МИЭФ-15 до и после терапии препаратом "Тиоктацид" (n=43)
| Показатель | До терапии, баллы | После терапии, баллы | p=критерий Вилкоксона | Эректильная функция (вопросы 1—5,16) | 7 [4; 16] | 15 [7; 21] | <0,001 | Удовлетворенность половым актом (вопросы 6—8) | 4 [3; 6] | 5 [4; 6] | <0,05 | Качество оргазма (вопросы 9,10) | 3 [1; 5] | 5 [3; 8] | <0,05 | Половое влечение (вопросы 11,12) | 4 [3; 6] | 4 [4; 6] | >>0,05 | Общая оценка половой жизни (вопросы 13,14) | 3 [2; 4] | 5 [3; 7] | <0,001 |
|
Таким образом, нами было установлено достоверное улучшение всех показателей половой функции у больных с нейрогенной формой ЭД после терапии препаратом "Тиоктацид" (исключение составило половое влечение, что объясняется отсутствием нейропатии в патогенезе снижения полового влечения). Кроме того, у 4 пациентов нейрогенная форма ЭД сочеталась с эякуляцией tarda; после терапии препаратом "Тиоктацид" все эти пациенты отметили сокращение длительности полового акта и улучшение его качества.
Наряду с представленными результатами нами получены данные об эффективности терапии препаратом "Тиоктацид" нейрогенной формы ЭД, резистентной к терапии ингибиторами фосфадиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5). Так, обследовано 8 пациентов с СД типа 2 и нейрогенной формой ЭД, резистентной к терапии препаратом "Виагра" ("Пфайзер") в дозе 100 мг. Возраст пациентов, длительность диабета и длительность ЭД составили 55,5 [48,5; 59,0], 9,5 [8,5; 11,5] и 4,5 [3,5; 5,5] года соответственно. У больных были выявлены различные нарушения вибрационной и температурной чувствительностей полового члена. Неэффективность виагры у них не могла быть обусловлена васкулогенными расстройствами или гипогонадизмом. Все пациенты получали терапию препаратом "Тиоктацид БВ" в дозе 1800 мг ежедневно перорально в течение 2 нед и далее — в дозе 600 мг ежедневно перорально в течение 8 нед. Данные обследования пациентов до и после терапии представлены в табл. 8.
Таблица 8. Данные обследования пациентов до и после терапии Тиоктацидом ВВ
| Показатель | До терапии | После терапии | p | Балл по МИЭФ-5 | 7,5 [5,5; 1,0] | 13,5 [9,5; 16,0] | 0,012* | Вибрационная чувствительность | 3,0 [2,0; 5,0] | 5,5 [3,5; 6,0] | 0,043* | Нарушение температурной чувствительности | У 6 мужчин | У 2 мужчин | 0,13** |
|
После терапии нами было выявлено достоверное улучшение эректильной функции и вибрационной чувствительности полового члена, что подтверждает данные об эффективности препарата "Тиоктацид", полученные в предыдущем исследовании. Достоверного улучшения температурной чувствительности полового члена мы не обнаружили, что, по-видимому связано с малым числом объектов исследования. Наряду с достоверным улучшением половой функции и чувствительности полового члена после терапии "Тиоктацидом БВ" прием виагры в дозе 100 мг полностью восстанавливал эректильную функцию у 6 (75%) пациентов, что свидетельствует об эффективности терапии препаратом "Тиоктацид" нарушений эрекции у пациентов с резистентностью к терапии ингибиторов ФДЭ-5.
При этом терапия препаратом "Тиоктацид" оказалась эффективной у 4 (33,3%) пациентов из 12 с СД типа 1 и ретроградной эякуляцией, в то время как каких-либо положительных изменений эякуляторной функции после терапии у остальных 8 (66,6%) пациентов выявлено не было. Группы больных с эффективной и неэффективной терапией препаратом "Тиоктацид" были сопоставимы (p>>0,05, U-критерий Манна — Уитни) по степени компенсации углеводного обмена — уровни HbA1c составили 8,8% [8,2; 9,0] и 8,6% [8,0; 9,0] соответственно, однако достоверно различались по длительности СД (p<0,001; U-критерий Манна — Уитни). Так, длительность СД у пациентов с неэффективной терапией ретроградной эякуляции препаратом "Тиоктацид" составила 11 лет [9; 13], а у пациентов с эффективной терапией — 18 лет [15; 19]. Следовательно, различия в эффективности терапии препаратом "Тиоктацид" ретроградной эякуляции могут быть объяснены большей тяжестью расстройства у пациентов с большей длительностью СД.
Во всех случаях терапии нейрогенных нарушений половой функции, предпринятых в данном исследовании, лечение препаратом "Тиоктацид" являлось безопасным. Нами не было отмечено каких-либо побочных эффектов препарата "Тиоктацид" или его непереносимости, никто из пациентов не выбыл из исследования.
Полученные нами данные свидетельствуют о высокой (более 40%) распространенности нейрогенных нарушений половой функции у больных СД как типа 1, так и типа 2 и ее связи с возрастом пациента и длительностью СД. При этом патологические процессы охватывают практически все составляющие полового акта. В основе патогенеза нейрогенных нарушений половой функции у больных СД лежит обусловленная гипергликемией автономная и дистальная диабетическая нейропатия, проявляющаяся дисфункцией гладкомышечных структур и снижением генитальной чувствительности, а также соответственно половых рефлексов. Нами выявлены ассоциативные связи между нейрогенными нарушениями половой функции и дистальной диабетической нейропатией нижних конечностей, что свидетельствует об общности патологических процессов в нервной ткани при СД.
Установленная нами особенность темпов развития ней-рогенной формы ЭД и дистальной диабетической нейропатии нижних конечностей позволяет использовать нейрогенную форму ЭД как ранний клинический прогностический признак развития дистальной диабетической нейропатии. Своевременное проведение патогенетической терапии диабетической нейропатии и мотивация пациентов к компенсации углеводного обмена может предотвратить развитие более тяжелых нейрогенных осложнений СД, таких, например, как синдром диабетической стопы.
Результаты исследования показали высокую эффективность и безопасность терапии препаратом "Тиоктацид". Его прием оказывал разноплановое положительное влияние на все звенья полового акта, нарушения которых были обусловлены диабетической нейропатией. Кроме того, терапия препаратом "Тиоктацид БВ" оказалась эффективной в лечении больных СД типа 2 и ЭД, резистентной к терапии ингибиторами ФДЭ-5, поскольку одной из причин неэффективности ингибиторов ФДЭ-5 у больных СД является диабетическая нейропатия. Эффективность препарата "Тиоктацид" продемонстрирована также при терапии ретроградной эякуляции, обусловленной автономной нейропатией. Учитывая полученные нами данные и значительную тяжесть автономной нейропатии, мы рекомендуем начинать терапию препаратом "Тиоктацид" в как можно более ранние сроки от выявления нейрогенных нарушений половой функции у больных СД.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ametov A., Barinov A., O’Brien P. et al. The sensory symptoms of diabetic polyneuropathy are improved with a-lipoic acid: the SYDNEY trial. / Diabetes Care. — 2003. — Vol. 26. — P. 770—776.
2. Borcea V., Nourooz-Zadeh J., Wolff S.P. et al. Alpha-lipoic acid decreases oxidative stress in patients with diabetes mellitus // Free Radic. Biol. Med. — 1999. — Vol 22. — P. 1495—1500.
3. Cameron N.E., Jack A.M., Cotter M.A. Effect of alpha-lipoic acid on vascular responses and nociception in diabetic rats // Free Radic. Biol. Med. — 2001. — Vol. 31. — P. 125—135.
4. Hakim L.S., Goldstein I. Diabetic sexual dysfunction // Endocrinol Metab. Clin. North. Am. — 1996. — Vol. 25. — P. 379—400.
5. O’Hare J.A., Abuaisha F, Geoghegan M. Prevalence and forms of neuropathic morbidity in 800 diabetics // Ir. J. Med. Sci. — 1994. — Vol. 163. — P. 132—135.
6. Keegan A., Cotter M.A., Cameron N.E. Effects of diabetes and treatment with the antioxidant alpha-lipoic acid on endothelial and neurogenic responses of corpus cavernosum in rats // Diabetologia. — 1999. — Vol 42(3). — P. 343—350.
7. Keegan A., Cotter M.A., Cameron N.E. Corpus cavernosum dysfunction in diabetic rats: effects of combined alpha-lipoic acid and gamma-linolenic acid treatment // Diabetes Metab Res Rev. — 2001. — Vol. 17(5). — P. 380—386.
8. Reljanovic M., Reichel G., Rett K. et al. Treatment of diabetic polyneuropathy with the antioxidant thioctic acid (a-lipoic acid): a two-year multicenter randomized double-blind placebo-controlled trial (ALADIN II) // Free Radic Res. — 1999. — Vol. 31. — P. 171—179.
9. Rozhivanov R.V, Kalinchenko S.Yu. Neurological criteria of neurogenic erictile dysfunction diagnostics in patients with diabetes // Andrologia. — 2004 — Vol. 36, № 4. — P. 193.
10. Stevens M.J., Obrosova I., Cao X. et al. Effects of DL-alpha-lipoic acid on peripheral nerve conduction, blood flow, energy metabolism, and oxidative stress in experimental diabetic neuropathy // Diabetes. — 2000. — Vol. 49. — P. 1006—1015.
11. Vardi Y, Sprecher E., Kanter Y et al. Polyneuropathy in impotence // Int. J. Impot. Res. — 1996. — Vol. 8, № 2. — Р. 65—68.
12. Veves A., Webster L, Chen T.F, Payne S., Boulton A.J. Aetiopathogenesis and management of impotence in diabetic males: four years experience from a combined clinic // Diabetic. Med. — 1995. — Vol. 12. — P. 77—82.
13. Vinik A., Richardson D. Erectile dysfunction in diabetes // Diabetes Rev. — 1998. — Vol. 6, № 1. — P. 16—33.
14. Vinik A.I., Maser R.E., Mitchell B.D., Freeman R. Diabetic autonomic neuropathy // Diabetes Care. — 2003. — Vol.26, №5. — P.1553— 1579.
15. Yamaguchi Y, Kumamoto Y Etiological analysis of male diabetic erectile dysfunction with particular emphasis on findings of vascular and neurological examinations // Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi. — 1994. — Vol.85, №10. — P.1474—1483.
16. Ziegler D., Hanefeld M., Ruhnau K.J. et al. Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the antioxidant a-lipoic acid: a 3-week multicentre randomized controlled trial (ALADIN study) // Diabetologia. — 1995. — Vol. 38. — P. 1425—1433.
17. Ziegler D. Clinical aspects, diagnosis and therapy of diabetic neuropathy // Ther Umsch. — 1996. — Vol.53, №12. — P. 948—957.
