Практические аспекты применения микродозированного комбинированного гестоденсодержащего орального контрацептива

Опубликовано в журнале:
« РМЖ - АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ПЕДИАТРИЯ » 2015г. Профессор А.Л. Унанян, к.м.н. С.Э. Аракелов, к.м.н. Л.С. Полонская, профессор Т.Д. Гуриев, Т.С. Ильичева, Д.В. Бабурин, Ю.М. Коссович
ГБОУ ВПО «Первый МГМУ имени И.М. Сеченова» Минздрава РФ

В настоящее время одним из наиболее совершенных и востребованных методов контрацепции является применение гормональных комбинированных оральных контрацептивов (КОК). Данный вид контрацепции рассматривается не только как надежный метод профилактики нежелательной беременности, но и обладает целым рядом положительных неконтрацептивных свойств, активно используемых в гинекологической практике. Наличие у КОК положительных неконтрацептивных свойств в отношении широко распространенных у молодых женщин дисменореи, предменструальных симптомов, гиперандрогенных состояний и андрогензависимых дермопатий – важный аргумент в пользу их применения [1, 2, 10].

В современном мире применение микродозированных КОК у сексуально активных подростков и молодых женщин рассматривается как надежная основа стратегии охраны женского репродуктивного здоровья. Данное обстоятельство объясняется множеством причин. Средний возраст сексуального дебюта у девушек европейских стран – около 16 лет, а 12–18-летние сексуально активные подростки составляют около 65%. При этом частота послеабортных осложнений у подростков в разы выше, чем у женщин репродуктивного возраста [11, 12].

Также важно отметить, что у сексуально активных подростков и молодых женщин целесообразно применение КОК, отличающихся минимальными дозами женских половых гормонов. Гестоден – активная форма прогестагена, не требующая превращений в печени, как другие прогестагены, приобретающие активность, подвергнувшись печеночному метаболизму. Благодаря высокой биодоступности гестодена его доза, подавляющая овуляцию, значительно ниже, чем у других гестагенов [18].

C.M. Coenen, J.M. Hollanders, R. Rolland, оценив состояние эндометрия у 25 женщин, принимающих 75 мкг гестодена и 20 мкг этинилэстрадиола (ЭЭ), во всех случаях констатировали наличие секреторного или неактивного эндометрия, что, согласно мнению авторов, подтверждает положительное воздействие на эндометрий пониженной дозы эстрогена [6].

Микродозированный ЭЭ позволяет уменьшить риск эстрогенно-обусловленных эффектов: прибавки массы тела, задержки жидкости в организме и увеличения уровня триглицеридов, поступающих в жировые депо. У молодых женщин страх прибавки массы тела на фоне приема КОК – одна из распространенных причин отказа от выбора гормональной контрацепции [5].

T. Rechberger, J. Tomaszewski, A. Pieprzowska-Białek et al. изучали уровень гормона резистина у женщин, принимающих 75 мкг гестодена и 20 мкг ЭЭ. Считается, что резистин является промотором созревания жировых клеток и выступает как аутокринный регулятор образования продиабетических факторов в жировой ткани. Кроме того, резистин, секретируемый в жировой ткани, вовлечен в развитие резистентности к инсулину. Образцы крови для оценки уровней резистина и инсулина в сыворотке крови были взяты до начала приема орального контрацептива и после 6 циклов. Было обнаружено, что уровень сывороточного резистина у исследуемых женщин даже снижался, на основании чего авторы пришли к выводу, что прием 75 мкг гестодена в комбинации с 20 мкг ЭЭ не индуцирует резистентность к инсулину путем увеличения уровня резистина [19].

B.E. Reubinoff, A. Grubstein, D. Meirow et al. провели исследование у 49 здоровых молодых женщин (от 16 до 21 лет) с целью оценки влияния 75 мкг гестодена и 30 мкг ЭЭ на состояние веса, состав тела и распределения жировой ткани. Антропометрические измерения включали определение индекса массы тела, соотношения обхвата талии к бедру и процента жира и воды в организме. Результаты исследования свидетельствовали об отсутствии значимого влияния указанного контрацептива на массу и состав тела, на распределение жира [20].

K. Brill, A. Then, U. Beisiegel, A. Jene провели открытое сравнительное рандомизированное исследование влияния двух КОК, содержащих 75 мкг гестодена в комбинации с 20 и с 30 мкг ЭЭ, на липидный обмен у 58 женщин. В исследовании оценивали уровни HDL-cholesterol (холестерин липопротеинов высокой плотности) и LDL-cholesterol (холестерин липопротеинов низкой плотности), а также уровень аполипопротеина. Аполипопро теин – маркер антиатерогенной активности крови, активизирует ле-цитин-холестерол-ацилтрансферазу, с помощью которой удаляется свободный холестерин из внепеченочных тканей. Анализ результатов показал, что в целом оцениваемые критерии имели благоприятный профиль, однако у женщин, принимающих 20 мкг ЭЭ и 75 мкг гестодена, было отмечено повышение на 3% HDL-cholesterol, в то время как у пациенток второй группы, принимающих 30 мкг 33 и 75 мкг гестодена, имело место, наоборот, снижение его уровня на 9%. Авторы делают вывод, что сочетание 20 мкг ЭЭ /75 мкг гестодена является не только надежным и хорошо переносимым КОК, но и имеет более благоприятное влияние на липидный профиль [5].

Актуальным является вопрос о влиянии гормональной контрацепции на свертывающую систему крови.

J.M. Aldrighi, L.S. De Campos, O.C. Eluf Gebara et al., оценив показатели протромбиновой активности, активированного частичного тромбопластинового времени, тромбинового времени, количества тромбоцитов, фибриногена, антитромбина III, протеина С, протеина S и D–димера у 23 молодых, здоровых женщин, которые в течение 6 мес. принимали КОК, содержащий 75 мкг ге-стодена и 20 мгк ЭЭ, констатировали отсутствие отрицательного его влияния на изучаемые показатели системы гемостаза [3]. K.R. Petersen, J. Sidelmann, S.O. Skouby et al. с целью оценки системы гемостаза провели обследование у 34 здоровых молодых женщин в течение 12 последова тельных циклов приема 20 мкг ЭЭ/150 мкг дезогестрела (n=15) и 30 мкг ЭЭ/75 мкг гестодена (n=19). Было вы явлено, что уровни тромбина, антитромбина III и продук тов деградации фибрина были неизменными, что сви детельствовало об отсутствии влияния используемого варианта гормональной контрацепции на степень акти вации системы свертывания крови или эффективности фибринолиза [17].

В последнее время ведутся активные дискуссии в связи с возможным влиянием гормональной контрацепции на состояние костной ткани.

C. Nappi, A. Di Spiezio Sardo, G. Acunzo et al. в проспективном контролируемом рандомизированном исследовании сравнили влияние КОК, содержащих 20 мкг ЭЭ и 75 мкг гестодена, на прочность и минеральную плотность костной ткани (МПК) у молодых женщин детородного возраста. Исходно и через 3, 6, 9 и 12 мес. исследования оценивали уровни остеокальцина, мочевого пиридинолина и дезоксипиридинолина, а также проводили рентгеновскую абсорбциометрию у всех пациенток. Было выявлено, что указанный КОК оказывает положительное благоприятное влияние на ремоделирование костной ткани у молодых женщин без какого-либо уменьшения МПК [15].

При выборе метода контрацепции, особенно в молодом возрасте, важно, кроме надежности контрацептивного эффекта, ориентироваться на безопасность, доступность, обратимость, хорошую переносимость, отсутствие значимого отрицательного влияния на эндокринную, нервную, сердечно-сосудистую и другие системы организма. Низкая доза ЭЭ также улучшает переносимость контрацептива, поскольку ряд таких проявлений, как головокружение, головная боль, тошнота, рвота, депрессия, снижение либидо, нагрубание молочных желез, отечность напрямую зависят от дозы эстрогена. Улучшение переносимости определяет повышение приверженности пациенток к контрацептивному методу.

M.M. Lech, E.J. Swiatek осуществили наблюдение за 800 женщинами, принимающими 20 мкг ЭЭ и 75 мкг ге-стодена в качестве контрацептивного средства. Спустя 6 мес. приема КОК были отмечены высокая эффективность, хорошая переносимость и приемлемость, а также отсутствие побочных эффектов. В целом 95,7% пациенток характеризовали прием данного контрацептива как «очень хорошо» и «хорошо» [13]. A. Nikolov, обследовав 302 женщины (средний воз раст 25,6 года), которые в течение 6 мес. принимали КОК, содержащий 20 мкг ЭЭ и 75 мкг гестодена, пришел к выводу, что указанный контрацептив не оказывает влияния на изменения артериального давления, массы тела и характеризуется отличной переносимостью [16].

B. Düsterberg, H. Ellman, U. Müller et al. в многоцентро вом открытом исследовании у 670 женщин в возрасте от 18 до 45 лет оценили клиническую эффективность и пере носимость монофазного орального контрацептива, со держащего 75 мкг гестодена и 20 мкг ЭЭ. Результаты исследования свидетельствуют, что препарат является надежным и эффективным средством контрацепции, отлич но переносится и обеспечивает хороший контроль цикла, кроме того, отсутствуют клинически значимые изменения в средней массе тела и артериального давления [9]. S. Bassol, G. Alvarado, R.G. Arreola провели проспективное многоцентровое исследование с целью оценки надежности контрацепции, контроля цикла и переносимости 21 перорального приема контрацептива, содержащего 20 мкг ЭЭ и 75 мкг гестодена, в четырех странах Латинской Америки (Мексика, Аргентина, Бразилия и Колумбия).

Контрацептивный эффект, контроль цикла и переносимость были оценены в течение 13 циклов. Данные по эффективности были собраны от 5109 циклов лечения у 393 участников. Было выявлено, что прием комбинации 20 мкг ЭЭ и 75 мкг гестодена характеризуется эффективным противозачаточным свойством, хорошим контролем цикла, отсутствием отрицательного влияния на артериальное давление и массу тела [4]. Конец полового созревания характеризуется физиологическим повышением уровней андрогенных фракций гормонов, что нередко приводит к кожным проявлениям, таким как акне, себорея, гирсутизм и др. Андрогензависимая дермопатия – причина глубоких психологических переживаний женщин. Изменения психики, особенно у молодых девушек, характеризуются симптомами депрессии. Пациентки подавлены и практически всегда видят причину своих неудач в дефектах внешности, с трудом находят контакт и предпочитают избегать социальных связей, нередко испытывают проблемы с налаживанием семейной жизни, карьерным ростом на работе. Следует отметить, что изолированный гестоден обладает незначительной андрогенной активностью, которая, однако, полностью нивелируется при комбинации с ЭЭ вследствие повышения уровня глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), и подавления ЛГ-зависимого синтеза андрогенов в яичниках. Более того, комбинация ЭЭ и гестодена суммарно проявляет антиандрогенный эффект. Гестоден имеет высокий аффинитет к ГСПГ, поэтому длительное его применение в составе КОК способствует снижению сывороточного уровня свободного тестостерона и уменьшению степени выраженности андро-гензависимых дермопатий [2].

V. De Leo, A. Di Sabatino, M.C. Musacchio провели рандомизированное исследование с целью сравнения у 40 женщин с синдромом поликистозных яичников в возрасте 16–35 лет эффекта КОК, содержащих, кроме ЭЭ, различные прогестагены (гестоден, дроспиренон, хлорма-динона ацетат, дезогестрел), на биохимические и гормональные параметры гиперандрогении. Проводили анализ уровня следующих гормонов: андростендион, общий тестостерон, свободный тестостерон, ГСПГ, дегидроэпи-андростерона сульфат. Во всех группах имело место значительное снижение андрогенов и прогрессивное увеличение концентрации в сыворотке крови ГСПГ, в частности средние концентрации свободного и общего тестостерона снизились на 40–60%, а концентрации де-гидроэпиандростерона сульфата – на 20–50% [7].

D. Mango, S. Ricci, P. Manna et al. провели сравнительный анализ действия КОК, содержащих, кроме ЭЭ, 75 мкг гестодена и 150 мкг дезогестрела, при андроген-зависимой дермопатии у 19 пациенток в возрасте 18–35 лет. В процессе исследования сравнивали показатели в крови андростендиона, общего тестостерона, ГСПГ, индекса свободных андрогенов. Была отмечена нормализация оцениваемых показателей на фоне приема указанных препаратов. Резюмируя, авторы констатируют, что имеет место идентичная биохимическая и клиническая эффективность сравниваемых КОК, и оба этих препарата могут быть хорошим выбором при терапии андрогензависимых дермопатий [14].

Одной из самых частых гинекологических проблем, особенно среди подростков и молодых женщин, является дисменорея. В настоящее время дисменорея – медико-социальная проблема, которая нередко приводит к нетрудоспособности женщин, обусловливая экономические потери, а у девочек и подростков является наиболее частой причиной неудовлетворительной посещаемости учебных заведений.

В настоящее время терапевтические свойства КОК в отношении дисменореи доказательно подтверждены (уровень доказательности А). Среди прочих высокую эффективность демонстрирует КОК, в состав которого входят 20 мкг ЭЭ и 75 мкг гестодена [1].

R. Dmitrovic, A.R. Kunselman, R.S. Legro провели двойное слепое рандомизированное контролируемое сравнительное исследование лечебного эффекта непрерывного и циклического режима приема КОК (20 мкг ЭЭ и 75 мкг гестодена) в течение 6 мес. у 38 молодых женщин с первичной дисменореей. В результате проведенного исследования авторы пришли к выводу, что обе схемы терапии с применением указанного контрацептива являются высокоэффективными в лечении первичной дисменореи [8]. J. Endrikat, B. Düsterberg, A. Ruebig сравнивали надежность контрацепции, переносимость и контроль цикла при приеме 20 мкг ЭЭ/75 мкг гестодена и 20 мкг ЭЭ/ 150 мкг дезогестрела в течение 12 циклов у 1476 женщин. Было выявлено, что оба препарата характеризуются надежной степенью контрацепции, практически полным отсутствием побочных эффектов и влияния на артериальное давление. При этом авторы отдельно подчеркивают, что оба контрацептива оказывают благоприятное влияние на дисменорею [10].

Таким образом, «портрет» женщины, принимающей контрацептивный препарат в виде комбинации 20 мкг ЭЭ и 75 мкг гестодена, – это молодая, сексуально активная женщина, не планирующая беременность в ближайшее время; пациентки с андрогензависимой дермопатией и/или дисменореей.

Одним из идеальных препаратов, отвечающих вышеописанным характеристикам, является Гестарелла – микродозированный монофазный гестаген-эстрогенный контрацептив, содержащий 20 мкг ЭЭ и 75 мкг гестодена, производимый фармацевтической компанией «Зентива» (группа «Санофи») в соответствии со строжайшими стандартами GMP.

Литература

1. Унанян А.Л., Аракелов С.Э., Полонская Л.С. и др. Дисменорея: практические аспекты патогенеза, клиники и терапии // Гинекология. Эндокринология. Доктор.Ру. 2014. № 1 (89).
2. Унанян А.Л., Руднева О.Д. Синдром гиперандрогенизма в практике гинеколога. М.: Редакция журнала StatusPaesens, 2014. 20 с.
3. Aldrighi J.M., De Campos L.S., Eluf Gebara O.C. et al. Effect of a combined oral contraceptive containing 20 microg ethinyl estradiol and 75 microg gestodene on hemostatic parameters // Gyne-col Endocrinol. 2006. Vol. 22(1). P. 1–4.
4. Bassol S., Alvarado G., Arreola R.G. et al. A 13-month multicenter clinical experience of a low-dose monophasic oral contraceptive containing 20 microg ethinylestradiol and 75 microg gestodene in Latin American women // Contraception. 2003. Vol. 67(5). P. 367–372.
5. Brill K., Then A., Beisiegel U. et al. Investigation of the influence of two low-dose monophasic oral contraceptives containing 20 micrograms ethinylestradiol/75 micrograms gestodene and 30 micro-grams ethinylestradiol/75 micrograms gestodene, on lipid metabolism in an open randomized trial // Contraception. 1996. Vol. 54(5). P. 291–297.
6. Coenen C.M., Hollanders J.M., Rolland R. et al. The effects of a low-dose gestodene-containing oral contraceptive on endometrial histology in healthy women // Eur. J. Contracept. Reprod. Health Care. 1996. Vol. 1(4). P. 325–329.
7. De Leo V., Di Sabatino A., Musacchio M.C. et al. Effect of oral contraceptives on markers of hy-perandrogenism and SHBG in women with polycystic ovary syndrome // Contraception. 2010. Vol. 82(3). P. 276–280.
8. Dmitrovic R., Kunselman A.R., Legro R.S. Continuous compared with cyclic oral contraceptives for the treatment of primarydysmenorrhea: a randomized controlled trial // Obstet. Gynecol. 2012. Vol. 119(6). P. 1143–1150.
9. D sterberg B., Ellman H., Muller U. et al. A three-year clinical investigation into efficacy, cycle control and tolerability of a new low-dose monophasic oral contraceptive containing gestodene // Gy-necol. Endocrinol. 1996. Vol. 10(1). P. 33–39. ..
10. Endrikat J., Dusterberg B., Ruebig A. et al. Comparison of efficacy, cycle control, and tolerabi-lity of two low-dose oral contraceptives in a multicenter clinical study // Contraception. 1999. Vol. 60(5). P. 269–274.
11. Fonseca H., Greydanus D.E. Sexuality in the child, teen, and young adult: concepts for the clinician // Prim. Care. 2007. Vol. 34(2). P. 275–292.
12. Hartman L.B., Monasterio E., Hwang L.Y. Adolescent contraception: review and guidance for pe-diatric clinicians // Curr. Probl. Pediatr. Adolesc. Health Care. 2012. Vol. 42(9). P.221–263.
13. Lech M.M., Swiatek E.J. The effectiveness and acceptability of oral contraceptives (Logest), containing 20 micrograms ethinylestradiol and 75 micrograms gestodene // Ginekol. Pol. 2004. Vol. 75(3). P. 209–214.
14. Mango D., Ricci S., Manna P. et al. Clinical and hormonal effects of ethinylestradiol combined with gestodene and desogestrel in young women with acne vulgaris // Contraception. 1996. Vol. 53(3). P. 163–170.
15. Nappi C., Di Spiezio Sardo A., Acunzo G. et al. Effects of a low-dose and ultra-low-dose combined oral contraceptive use on bone turnover and bone mineral density in young fertile women: a prospective controlled randomized study // Contraception. 2003. Vol. 67(5). P. 355–359.
16. Nikolov A. Influence of the very low dose oral contraception on the blood presure, body weight and general condition of the patients // Akush. Ginekol. (Sofiia). 2009. Vol. 48(4). P. 11–16.
17. Petersen K.R., Sidelmann J., Skouby S.O., Jespersen J. Effects of monophasic low-dose oral contraceptives on fibrin formation and resolution in young women // Am. J. Obstet. Gynecol. 1993. Vol. 168(1 Pt 1). P. 32–38.
18. Potter J., Santelli J.S. Adolescent contraception: review and guidance for pediatric clinicians // Minerva Pediatr. 2015. Vol. 67(1). P. 33–45.
19. Rechberger T., Tomaszewski J., Pieprzowska-Białek A. et al. Serum resistin levels in women taking combined oral contraceptives containing desogestrel or gestodene // Contraception. 2004. Vol. 69(6). P. 477–480.
20. Reubinoff B.E., Grubstein A., Meirow D. et al. Effects of low-dose estrogen oral contraceptives on weight, body composition, and fat distribution in young women // Fertil. Steril. 1995. Vol. 63 (3). P. 516–521. SARU.GGEETZ.15.08.0351

Комментарии