Клиническая эффективность применения препарата Тотема в лечении железодефицитной анемии у взрослых

Комментарии Опубликовано в журнале:
«Поликлиника» №4(3), стр. 14 – 18, 2013, Москва

С.В. Сёмочкин, д.м.н., зав. отделом оптимизации лечения подростков и молодежи с гематологическими заболеваниями ФНКЦ ДГОИ им. Д. Рогачева, г. Москва

Цель представленной работы заключалась в изучении клинической эффективности и переносимости препарата Тотема, представляющего оригинальный терапевтический комплекс глюконатов железа, марганца и меди. В проспективное исследование были включены 44 женщины в возрасте от 20 до 84 лет (медиана 42 года) с подтвержденным диагнозом ЖДА. Препарат назначался в дозе 100 мг элементарного железа в день на срок не менее 3 месяцев. В статье представлена оценка собственного опыта применения препарата, включая анализ частоты достижения гематологического ответа, динамики восстановления биохимических показателей, характеризующих обмен железа, исследования качества жизни (КЖ) пациентов, выполненного с помощью опросника SF-36 и нежелательных явлений, связанных с лечением.

Железодефицитные состояния - один из самых частых вариантов недостаточности нутритивных веществ, влияющий на здоровье почти 30% популяции людей во всем мире. Как следствие этого железодефицитная анемия (ЖДА) является самым распространенных вариантов анемий, составляющим до 80% всех её случаев. Максимальный риск возникновения ЖДА имеют дети раннего возраста, подростки, женщины детородного возраста и пожилые люди. По данным ВОЗ в зависимости от социально-экономического статуса страны проживания от 14 до 56% беременных женщин страдают от ЖДА [1 ]. Клиническая картина ЖДА складывается непосредственно из проявлений гемической гипоксии (анемический синдром) и тканевого дефицита железа (сидеропенический синдром). Помимо этого дефицит железа может приводить к снижению работоспособности у взрослых, замедлению физического и умственного развития детей и подростков [2-3].

В терапии ЖДА преимущественно используются оральные препараты двухвалентных солей железа, которые назначаются на срок в среднем от 3 до 6 месяцев, необходимый для полного восполнения физиологических депо железа. Применение препаратов железа часто сопровождается рядом побочных эффектов (аллергические реакции, тошнота, рвота, запоры и диарея), частота и интенсивность которых зависит непосредственно от характеристик конкретного препарата и кумулятивных доз элементарного железа [4]. В случаях непереносимости солевых препаратов двухвалентного железа, как правило, применяются препараты полимальтозного комплекса гидроксида трехвалентного железа, активность которых, однако, не столь высока [5].

Тотема® (Laboratoire Innotech International, Франция) - современный препарат двухвалентного железа, широко применяемый в нашей стране [6]. Препарат представляет собой жидкую лекарственную форму глюконата железа. Преимущество питьевого раствора глюконата железа по сравнению с таблетированными аналогами заключается в лучшей биодоступности, вследствие чего на курс лечения необходимы меньшие кумулятивные дозы элементарного железа и, соответственно, конечный профиль нежелательных явлений является более благоприятным [7]. Тотема - уникальный комбинированный препарат, содержащий помимо непосредственно глюконата железа (50 мг элементарного железа на 10 мл раствора) другие соли двухвалентных металлов - глюконат марганца (1,33 мг) и меди (0,70 мг). Теоретической предпосылкой использования солей марганца и меди в лечении ЖДА является необходимость поддерживать на протяжении длительного приема железа активности естественных антиоксидантных систем - супероксид дисмутазы и глютатион пероксидазы, структурно представляющих собой соответствующие металопротеиназы [8]. Активация антиоксидантных систем, по сути, нивелирует известную токсичность ионов железа, выражающуюся в катализе процессов перекисного окисления липидов и приводящих к образованию реактивных форм кислорода (реакция Фентона), которые, в свою очередь, оказывают повреждающее воздействие на различные биологические молекулы, включая ДНК, липиды и белки мембран эритроидных клеток [9, 1 0].

Цель настоящей работы заключалась в исследовании клинической эффективности и переносимости препарата Тотема. В статье представлен собственный опыт его применения в терапии ЖДА у взрослых, включающий оценку частоты гематологического ответа, полноты восстановления биохимических показателей, анализ качества жизни (КЖ) и исследование нежелательных явлений.

Пациенты и методы
В представленное проспективное исследование были включены 44 женщины старше 18 лет с подтвержденным диагнозом ЖДА, которым было инициировано лечение препаратом Тотема. Пациентки прослежены в течение не менее 9 месяцев от начала терапии.

В качестве критерия включения в исследование рассматривался факт наличия анемии, которую диагностировали в соответствии с критериями ВОЗ при снижении уровня гемоглобина у женщин менее 1 2,0 г/ дл [1]. Помимо непосредственно наличия анемии, дефицит железа подтверждали изменением, по крайней мере, одного из ниже перечисленных биохимических показателей: (1) снижение уровня сывороточного железа ниже 6,6 мкмоль/л; (2) повышение ненасыщенной железосвязывающей способности (ННЖСС) более 64 мкмоль/л; (3) повышение концентрации трансферрина более 3,6 г/л; (4) снижение насыщения трансферрина железом (НТЖ) менее 1 8,4% и/или (5) снижение концентрации ферритина сыворотки ниже 5 нг/мл.

Следующие события рассматривались в качестве критериев исключения: (1) серьезная патология сердечнососудистой и дыхательной систем, печени и почек; (2) активные инфекционные и воспалительные заболевания; (3) низкий уровень витамина В1 2 и/ или фолатов сыворотки; (4) факт лечения анемии в пределах последних 6 мес. перед началом данного исследования с помощью любых методов, включая назначение препаратов орального и парентерального железа, трансфузий компонентов крови или применения терапевтических эритропоэтинов.

Препарат Тотема назначали в дозе 100 мг элементарного железа в день (10 мл питьевого раствора 2 раза в сутки). Минимальная продолжительность терапии составила 3 месяца. Клинический и лабораторный контроль проводился до начала терапии (0 мес.) и через 1, 3,5 и 9 месяцев после в следующем объеме: (1) общий осмотр, оценка жалоб и возможных побочных эффектов лечения; (2) общий анализ крови; (3) биохимический анализ крови с определением сывороточного железа, ННЖСС, трансферрина, НТЖ и ферритина; (4) исследование активности витамина В12, фолатов и эритропоэтина в сыворотке крови.

Оценку КЖ проводили перед началом терапии (0 мес.), через 1 и 3,5 месяца с помощью опросника общего профиля SF-36 (версия 2.0). Особенностью данной модификации опросника является усовершенствованная система представления конечных данных, где за среднее для каждой шкалы или индекса принимается величина 50 баллов [11]. Соответственно значения от 0 до 49 баллов рассматриваются как результаты ниже среднего, а от 51 до 100 как выше среднего. Анализ КЖ жизни выполнен для 43 (98%) пациенток, исключена 1 (2%) женщина с раком толстого кишечника. Математическая обработка данных проводилась в соответствии с оригинальным руководством пользователя [12].

Статистическая обработка полученных результатов выполнена с помощью программного пакета SPSS 1 8.0. Данные представлены как среднее ± стандартная ошибка среднего. Принимая во внимание значительный разброс показателей КЖ, зависящих от пола и возраста пациентов, сравнение числовых переменных проводилось с помощью двухвыборочного t-критерия Стьюдента для анализа зависимых выборок, учитывающего значимость изменений показателей для каждого конкретного пациента. Различия считались значимыми в случае p < 0,05.

Результаты исследования Инициальная характеристика больных
Инициальные характеристики больных представлены в табл. 1. Медиана возраста на момент начала терапии составила 42 (разброс 20 - 84) года. Все пациенты были женского пола - 44 (100%). Хронический характер анемии (диагноз установлен более 1 2 мес. назад, применение препаратов железа в прошлом) имел место в 38 (86%) случаях. Девятнадцать (43%) пациенток ранее получали оральные препараты железа в пределах от 6 до 12 мес. от включения в настоящее исследование. Наиболее частыми причинами возникновения ЖДА были гинекологические кровопотери - 18 (41%) и патология желудочно-кишечного тракта - 5 (11%). Злокачественная опухоль (рак толстого кишечника) была диагностирована в 1 (2%) случае у женщины 84 лет. В 1 9 (43%) случаях явная причина возникновения анемии обнаружена не была.

Таблица 1

Инициальные характеристики больных

ПоказателиАбс.%
Количество пациентов44100
Медиана возраста (разброс), лет

41,7 (19,6-84,0)

Женский пол44100

Тяжесть анемии:

Hb 10,1-11,9 г/дл2352,3
Hb 9,0-10,0 г/дл920,5
Hb < 9,0 г/дл1227,2

Этиология анемия:

Гинекологические кровопотери (обильные и затянутые менструации)1840,9
Желудочно-кишечные кровопотери 511,4
Беременность и кормление24,5
Алиментарные причины24,5
Донорство крови12,3
Вне явных причин1636,4
Предшествующая терапия оральными препаратами железа за последний год1943,2

Гематологический ответ на лечение
Динамика показателей «красной» крови представлена в табл. 2. Через 1 мес. терапии у всех пациенток отмечена нормализация уровней гематокрита (35,7 ± 0,9 против исходных 32,2 ± 0,8%, p < 0,05) и гемоглобина (15,0 ± 3,4 против 1 0,2 ± 0,3 г/дл, p < 0,05). Восстановление нормальной морфологии эритроцитов было документировано через 3 мес. лечения: средний объем эритроцита (MCV - 85,0 ± 1,6 против 75,0 ± 1,5 µм3, p < 0,05) и средняя концентрация гемоглобина (MCH - 28,1 ± 0,7 против 24,3 ± 0,6 пг, p < 0,05). Показатель гетерогенности размера (анизоцитоза) эритроцитов вышел на нормальные значения через 9 мес. (RDW 1 3,8 ± 0,7 против 1 7,2 ± 0,6%, p < 0,05).

Табл. 2.

Динамика показателей «красной» крови в процессе лечения

Параметры

Норма

Временные точки (n = 44)

Исходная (0 мес.)1 мес.3,5 мес.9 мес.
Эритроциты (х1012/л)4,10 - 5,104,28 ± 0,084,36 ± 0,114,44 ± 0,094,47 ± 0,11
Гематокрит (%)35,0 - 47,032,2 ± 0,835,7 ± 0,9*37,5 ± 0,7*37,6 ± 1,0*
Гемоглобин (г/дл)12,3 - 15,310,2 ± 0,315,0 ± 3,4*12,4 ± 0,3*12,7 ± 0,4*
MCV (мкм3)80,0 - 96,075,0 ± 1,582,0 ± 1,685,0 ± 1,6*4,6 ± 2,2*
MCH (пг)28,0 - 33,024,3 ± 0,626,6 ± 0,728,1 ± 0,7*28,5 ± 0,8*
MCHC (г/дл)33,0 - 36,032,1 ± 0,232,4 ± 0,232,9 ± 0,333,7 ± 0,3*
RDW (%)11,5 - 14,517,2 ± 0,619,6 ± 1,215,5 ± 0,913,8 ± 0,7*
Примечания: MCV (mean corpuscular volume) - средний размер эритроцита; MCH (mean corpuscular hemoglobin) - среднее содержание гемоглобина в отдельном эритроците; MCHC (mean corpuscular hemoglobin concentration) - средняя концентрация гемоглобина в эритроците; RDW (red cell distribution width) - показатель гетерогенности (анизоцитоза) среднего объема эритроцитов; результаты представлены как среднее ± стандартная ошибка среднего; * - p < 0,05 по сравнению с инициальными показателями (0 мес.).

Изменение показателей, характеризующих обмен железа, представлено в табл. 3. Через 1 мес. у подавляющего числа пациенток было документировано восстановление концентрации сывороточного железа (10,3 ± 1,2 против исходных 6,9 ± 0,8 мкмоль/л, p <+ 0,05), ННЖСС (47,1 ± 2,6 против 64,6 ± 5,0 мкмоль/л, p < 0,05), НТЖ (19,8 ± 4,4 против 7,6 ± 1,4%, p < 0,05), ферритина (13,5 ± 1,5 против 6,0 ± 0,7 нг/мл, p < 0,05) и активности эритропоэтина (13,6 ± 3,2 против 72,7 ± 22,8 МЕ/мл, p < 0,05). К 3 мес. терапии снизился до нормальных значений уровень трансферрина сыворотки крови (2,8 ± 0,1 против 3,8 ± 0,1 г/л, p < 0,05).

Таблица 3

Динамика показателей обмена железа в процессе лечения

Параметры

Норма

Временные точки (n = 44)

Исходная (0 мес.)1 мес.3,5 мес.9 мес.
Сыв. железо (мкмоль/л)6,6 - 26,06,9 ± 0,810,3 ± 1,2*15,8 ± 1,6*11,8 ± 1,4*
ННЖСС (мкмоль/л)20,0 - 64,064,6 ± 5,052,4 ± 3,7*47,1 ± 2,6*50,0 ± 2,8*
Трансферрин (г/л)2,0 - 3,63,8 ± 0,13,2 ± 0,12,8 ± 0,1*2,7 ± 0,1*
НТЖ (%)18,4 - 40,37,6 ± 1,419,8 ± 4,4*32,6 ± 3,7*29,8 ± 3,4*
Ферритин (нг/мл)5 - 1486,0 ± 0,713,5 ± 1,5*14,3 ± 1,6*16,9 ± 3,7*
Витамин В12 (пмоль/л)≥ 170 865 ± 443 268 ± 80157 ± 15*190± 42*
Фолаты (нмоль/л)6,0 - 39,412,3 ± 1,315,3 ± 2,018,7 ± 2,214,4 ± 1,9
Эритропоэтин (МЕ/мл)3,7 - 19,472,7 ± 22,813,6 ± 3,2*12,5 ± 1,7*12,7 ± 2,2*
Примечания: ННЖСС - ненасыщенная железосвязывающая способность; НТЖ - насыщение трансферрина железом; результаты представлены как среднее ± стандартная ошибка среднего; * - p < 0,05 по сравнению с инициальными показателями (0 мес.)

Относительный дефицит витамина В12 (157 ± 15 против исходных 865 ± 443 пмоль/л, p < 0,05), резвившийся у большинства пациенток к концу 3 мес. лечения, не имел клинического значения.

Семи (1 6%) пациенткам по результатам обследование после 3-х месяцев лечения (пограничные значения ферритина сыворотки) терапия в прежнем объеме была продлена еще на 3 месяца. Семнадцати (39%) женщинам в связи с не устраненной причиной анемии после основных 3-6 месяцев, Тотема была назначена в режиме поддерживающего лечения по 1 00 мг железа в сутки на протяжении 5-7 дней после окончания каждого менструального цикла. К 9 месяцам наблюдения в исследуемой когорте больных сохранялся нормальный уровень гемоглобина 1 2,7 ± 0,4 (норма 1 2,3-1 5,3) г/дл и ферритина сыворотки крови - 16,9 ± 3,7 (норма 5-148) нг/мл.

Улучшение качества жизни больных в процессе терапии
Изменения показателей КЖ, оцененные с помощью опросника SF-36, представлены на рис. 1 . Как видно из данных, проиллюстрированных на графике, в процессе терапии (через 1 и 3,5 мес.) по всем шкалам и интегративным показателям физического и психологического компонентов здоровья отмечено улучшение КЖ жизни пациентов по сравнению с инициальными величинами (0 мес.). Наиболее значимые изменения показателей КЖ получены по шкалам «Социальное функционирование» (48 ± 2 баллов через 3,5 мес. против исходных 40 ± 2, p < 0,05) и «Психическое здоровье» (43 ± 2 против 37 ± 2 баллов, p < 0,05). Существенных различий между показателями КЖ, оцененными в динамике лечения (1 мес. против 3,5 мес.), получено не было (p > 0,05).

Рис. 1. Улучшение показателей качества жизни пациентов с ЖДА в процессе терапии

Примечание: ФФ - физическое функционирование; РФФС -ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием; ИБ - интенсивность боли; ОСЗ - общее состояние здоровья; ЖА - жизненная активность; СФ - социальное функционирование; РФЭС - ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием; ПЗ - психическое здоровье; ФЗК -физический компонент здоровья (объединяет шкалы ФФ, РФФС, ИБ и ОСЗ); ПКЗ - психологический компонент здоровья (объединяет шкалы ЖА, СФ, РФЭС и ПЗ). Результаты представлены как среднее ± стандартная ошибка среднего. * -p < 0,05 по сравнению с исходными значениями (0 мес.).

Единственным фактором, достоверно влияющим на улучшение показателей КЖ в процессе лечения ЖДА, оказалась степень прироста уровня гемоглобина. В подгруппе больных с повышением уровня гемоглобина ≥ 20% от исходных значений (n = 30) по сравнению с подгруппой с повышением < 20% (n = 14) отмечено более выраженное улучшение показателей КЖ по следующим шкалам SF-36: «Ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием» (в 1,24 ± 0,09 раза против 0,86 ± 0,08, p < 0,05), «Жизненная активность» (в 1,20 ± 0,09 раза против 0,92 ± 0,07, p < 0,05), «Социальное функционирование» (в 1,28 ± 0,13 раза против 0,85 ± 0,13, p < 0,05) и «Психическое здоровье» (в 1,28 ± 0,13 раза против 0,97 ± 0,09, p < 0,05). Активное повышение уровня гемоглобина сопровождалось значимой динамикой со стороны интегративного показателя «Психологический компонент здоровья» (в 1,34 ± 0,1 7 раза против 0,87 ± 0,14, p < 0,05) и в меньшей степени показателя «Физический компонент здоровья» (в 1,10 раза ± 0,08 против 0,96 ± 0,07, p > 0,05). Не влияли на улучшение показателей КЖ степень повышения уровня сывороточного железа и ферритина, отсутствие или наличие нежелательных явлений, связанных с терапией (p > 0,05).

Нежелательные явления
Анализ побочных эффектов, связанных с применением препарата Тотема, представлен в табл. 4. Наиболее часто больные жаловались на неприятный вкус препарата при его длительном применении -5 (11%) и потемнение эмали зубов - 4 (9%) случаев. Гастроинтестинальные жалобы имели место в 4 (9%) случаях: тошнота, рвота - 2 (5%), диарея - 1 (2%) и запоры - 1 (2%). Аллергическая реакция (кожная сыпь по типу крапивницы) возникла в 1 (2%) случае, но не имела очевидной связи с применением препарата железа.

Табл. 4.

Анализ побочных эффектов терапии (за 3 мес.)

Побочные эффекты (n = 44)Абс.%
Аллергические реакции12,3
Потемнение эмали зубов49,1
Тошнота, рвота24,5
Запоры12,3
Диарея12,3
Неприятный вкус при длительном применении511,4
≥ 2 нежелательных явлений36,8

Обсуждение полученных результатов
Данные настоящего исследования во многом подтверждают ранее опубликованные сообщения, демонстрирующие высокую эффективность препарата Тотема в лечении ЖДА [13, 14]. Через 1 мес. лечения по всей группе пациентов верифицировано восстановление базовых гематологических и биохимических показателей: гематокрит - 35,7 ± 0,9 (норма 35,0-47,0) %, уровень гемоглобина - 1 5,0 ± 3,4 (норма 1 2,3-1 5,3) г/дл, сывороточное железо - 1 0,3 ± 1,2 (норма 6,6-26,0) мкмоль/л, ННЖСС - 52,4 ± 3,7 (норма 20,0-64,0) мкмоль/л и ферритин 13,5 ± 1,5 (норма 5-148) нг/ мл. Нормализация гематологических показателей, характеризующих морфологические особенности эритроцитов (MCV, MCH, MCHC и RDW), документирована в более поздние сроки, что связано с естественной динамикой смены поколений клеток в периферическом русле. Спектр побочных эффектов, выявленных в данном исследовании, соответствовал таковым, указанным в инструкции к препарату.

Наиболее значимые изменения показателей КЖ больных касались преимущественно социальной и психологической сферы. «Социальное функционирование» - показатель, определяющий, с какой степенью физическое и эмоциональное состояние ограничивает социальную активность, повысился с 40 ± 2 до 48 ± 2 баллов (р < 0,05). «Психическое здоровье», описывающее наличие депрессивных и тревожных переживаний и оценивающее психическое благополучие в целом также увеличилось с 37 ± 2 до 43 ± 2 баллов (р < 0,05). В меньшей степени лечение сказывалось на показателях физического благополучия, что, по всей видимости, связано с хроническим характером анемии у большинства пациентов (86%) и естественной адаптацией к гемической гипоксии. На улучшение показателей КЖ непосредственное влияние оказывала степень повышения уровня гемоглобина, но не изменение других показателей, в частности, повышения уровня сывороточного железа или ферритина.

Выводы

1. Тотема в дозе 100 мг элементарного железа в сутки является высокоэффективным и хорошо переносимым препаратом для лечения ЖДА у взрослых: нормализация основных гематологических (гематокрит, уровень гемоглобина) и биохимических (сывороточное железо, ННЖСС, ферритин) показателей происходит в пределах 1 мес. лечения.
2. Для полного восстановления физиологических депо железа требует проведения пероральной терапии в среднем на протяжении 3-6 месяцев. Для части женщин (39%) с не устраненной причиной анемии необходима длительная поддерживающая терапия препаратом железа.
3. Улучшение КЖ в процессе терапии ЖДА коррелирует со степенью повышения уровня гемоглобина. Наибольшее влияние заместительная терапия оказывает на показатели КЖ, характеризующих социальную и психическую сферы жизни пациентов.
4. Из нежелательных побочных эффектов при терапии препаратом Тотема были отмечены: нетерпимость к его вкусу при длительном применении (11%), потемнение эмали зубов (9%) и гастроинтестинальные жалобы (9%). Для профилактики потемнения эмали зубов можно предложить пациенту способ приема, позволяющий избежать продолжительного контакта препарата с эмалью, например, употребление раствора через трубочку, полоскание полости рта или чистку зубов после приема препарата. Спектр побочных эффектов в целом соответствовал таковому, изложенному в инструкции к препарату.

ЛИТЕРАТУРА

1. Benoist B, McLean E, Cogswell M, et al. Worldwide prevalence of anaemia 1993-2005. WHO Global Database on Anaemia. Geneva, Switzerland: World Health Organization, 2008.
2. Haas J.D., Brownlie T Iron deficiency and reduced work capacity: a critical review of the research to determine a causal relationship. J Nutr 2001;131(2 suppl):676S-688S.
3. Тарасова И.С. Железодефицитная анемия удетей и подростков. Вопросы современной педиатрии. 2011;10(2):40-48.
4. Чернов В.М., Тарасова И.С, Румянцев А.Г. Анемия в практике терапевта и принципы ее коррекции. Лечебное дело. 2011;1:81-89.
5. Jaber L, Rigler S., Taya A., et al. Iron polymaltose versus ferrous gluconate in the prevention of iron deficiency anemia of infancy. J Pediatr Hematol Oncol. 2010;32(8):585-588.
6. Стуклов Н.И. Мета-анализ данных переносимости питьевой формы глюконата железа (II), меди и марганца (препарат Тотема) при лечении железодефицитной анемии у детей и взрослых. Земский врач. 2012;15(4):11-20.
7. Casparis D., Del Carlo ., Branconi F, et al. Effectiveness and tolerability of oral liquid ferrous gluconate in iron-deficiency anemia in pregnancy and in the immediate post-partum period: comparison with other liquid or solid form ulations containing bivalent or trivalent iron. Minerva Ginecol. 1996;48(11):511-518.
8. Давыдкин И.Л., Фатенков В.Н. Участие эритроцитов в формировании состояния окислительного стресса у больных постинфарктным кардиосклерозом. Казанский медицинский журнал. 2002;83(1):17-19.
9. Kurtoglu E., Ugur A., Baltaci A.K., Undar L. Effect of iron supplementation on oxidative stress and antioxidant status in iron-deficiency anemia. Biol Trace Elem Res. 2003;96(1-3):117-123.
10. Jomova K., Valko M. Importance of iron chelation in free radical-induced oxidative stress and human disease. Curr Pharm Des. 2011;17(31):3460-3473.
11. Семочкин С.В., Лория С.С., Курова Е.С., Трипутень Н.З. Качество жизни больных с хроническим миелолейкозом в фазе акселерации в процессе терапии гливеком. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2003;2(3):84-86.
12. Ware J.E. User's manual for the SF-36v2 health survey second edition 2007 Ware JE Jr., Kosinski M, Bjorner JB, Turner-Bowker DM, Gandek B, Maruish ME. User's Manual for the SF-36v2™ Health Survey (2nd ed.), Second Edition. Lincoln, RI: QualityMetric Incorporated, 2007.
13. Зароченцева Н.В., Кашина Е.А., Меньшикова Н.С., Рижинашвили И.Д. Клиническая эффективность препарата тотема в комплексной терапии гинекологических пациенток с постгеморрагической анемией в предоперационном периоде. Российский вестник акушера-гинеколога. 2010;4:58-61.
14. Ковригина Е. С., Казанец Е. Г., Карамян Н.А., и др. Современные методы диагностики железодефицитной анемии у беременных и критерии оценки эффективности ферротерапии. Гинекология. 2005;7(2):90-93.

5 ноября 2013 г.
Комментарии (видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Если Вы медицинский специалист, войдите или зарегистрируйтесь

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Яндекс.Метрика