Аджови - инструкция по применению

Регистрационный номер:

Торговое наименование препарата:

Аджови

Международное непатентованное или группировочное наименование:

фреманезумаб

Лекарственная форма:

раствор для подкожного введения

Состав:

1 мл содержит: действующее вещество фреманезумаб 150 мг; вспомогательные вещества: L-гистидин 0,543 мг, L-гистидин гидрохлорид моногидрат 2,620 мг, сахароза 66 мг, динатрия эдетат дигидрат 0,136 мг, полисорбат 80 0,02% м/о, вода для инъекций до 1 мл.

Описание

Прозрачный или слегка опалесцирующий раствор от бесцветного до светло-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

противомигренозное средство

Код ATX:

N02CD03

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Фреманезумаб – полностью гуманизированное моноклональное антитело класса IgG2Δα/κ, которое специфично связывается с лигандом кальцитонин ген-родственного пептида (Calcitonin gene-related peptide, CGRP) и блокирует связывание α- и β-изоформ CGRP с рецептором CGRP.

Точный механизм действия, посредством которого фреманезумаб предупреждает приступы мигрени, неизвестен, однако предполагается, что благоприятный эффект достигается в результате модуляции системы тройничного нерва. Концентрация CGRP существенно увеличивается во время приступа мигрени и возвращается к норме после купирования головной боли.

Фреманезумаб высоко специфичен к CGRP и не связывается с другими близко родственными членами этого семейства пептидов (например, амилином, кальцитонином, интермедином и адреномедуллином).

Эффективность предупреждения приступов эпизодической или хронической мигрени фреманезумаба оценивалась в двух многоцентровых рандомизированных, двойных-слепых, плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 12 недель (исследование 1 и исследование 2, соответственно). Все группы участников исследований были сбалансированы и сопоставимы в отношении демографических показателей и исходной характеристики заболевания.

Пожилые лица (старше 70 лет), пациенты, ежемесячно использующие опиоиды или барбитураты на протяжении более 4 дней, больные с инфарктом миокарда, сосудисто-мозговыми и тромбоэмболическими событиями в анамнезе исключались из исследований.

Эпизодическая мигрень

В исследование 1 включались взрослые пациенты с эпизодической мигренью в анамнезе (пациенты с <15 днями головной боли в месяц). Все пациенты были рандомизированы в группы для получения подкожных инъекций 675 мг фреманезумаба 1 раз в 3 месяца (n=291), 225 мг фреманезумаба 1 раз в месяц (n=290) или плацебо раз в месяц (n=294) на протяжении периода лечения продолжительностью 12 недель.

В исследовании 1 было рандомизировано всего 875 пациентов (742 женщины и 133 мужчины) в возрасте от 18 до 70 лет. Медиана возраста пациентов, 85% из которых были женского пола и 80% – представителями белой расы, составила 42 года. Среднее количество дней с мигренью на исходном уровне составляло около 9 дней в месяц и было схоже во всех группах лечения. Всего 791 пациент завершил двойную-слепую фазу продолжительностью 12 недель.

Первичной конечной точкой было среднее изменение относительно исходного уровня ежемесячного числа дней с мигренью в течение периода лечения продолжительностью 12 недель. Вторичными конечными точками были: доля пациентов, достигших не менее 50% уменьшения среднего числа дней с мигренью в месяц (частота 50% положительного ответа на лечение); среднее изменение, относительно исходного уровня субъективной оценки по шкале MIDAS, числа дней с мигренью в течение месяца; а также среднее изменение, относительно исходного уровня, среднего числа дней использования препаратов для лечения приступов головной боли в месяц.

Схемы лечения с применением фреманезумаба ежемесячно (1 раз в месяц) и ежеквартально (1 раз в 3 месяца) продемонстрировали статистически значимые улучшения по конечным точкам эффективности в сравнении с плацебо начиная с первого месяца и на протяжении всего периода исследования.

Хроническая мигрень

В исследование 2 включались взрослые пациенты с хронической мигренью в анамнезе (пациенты с >15 днями головной боли в месяц). Исходный уровень частоты головной боли у пациентов в среднем составлял 21 день в месяц (при этом, на протяжении 13 дней не менее чем средней степени тяжести). Все пациенты были рандомизированы в группы для получения подкожных инъекций начальной дозы 675 мг фреманезумаба с последующим введением 225 мг фреманезумаба 1 раз в месяц (n=379), 675 мг фреманезумаба 1 раз в 3 месяца (n=376) или плацебо раз в месяц (n=375) на протяжении периода лечения продолжительностью 12 недель.

В исследовании 2 было рандомизировано всего 1130 пациентов (991 женщина и 139 мужчин) в возрасте от 18 до 70 лет. Медиана возраста пациентов, 88% из которых были женского пола и 79% – представителями белой расы, составила 41 год. Всего 1034 пациента завершили двойную-слепую фазу продолжительностью 12 недель.

Первичной конечной точкой было среднее изменение относительно исходного уровня ежемесячного числа дней головной боли не менее умеренной степени тяжести в течение периода лечения продолжительностью 12 недель. Вторичными конечными точками были: достижение не менее 50% уменьшения среднего числа дней с головной болью, по крайней мере средней тяжести, в месяц (частота 50% положительного ответа на лечение); среднее изменение, относительно исходного уровня субъективной оценки по шкале HIT-6, числа дней с мигренью в течение месяца; а также среднее изменение относительно исходного уровня среднего числа дней использования препаратов для лечения приступов головной боли.

Обе схемы лечения с применением фреманезумаба ежемесячно и ежеквартально продемонстрировали статистически значимые улучшения ключевых параметров эффективности в сравнении с плацебо начиная с первого месяца и на протяжении всего периода исследования.

Долгосрочное исследование

В долгосрочном исследовании (исследование 3) у пациентов с эпизодической и хронической мигренью, получавших лекарственный препарат в дозе 225 мг 1 раз в месяц или 675 мг 1 раз в 3 месяца, эффективность фреманезумаба сохранялась на протяжении до 12 месяцев. Всего 79% пациентов завершили исследование 3.

Спустя 15 месяцев ежемесячная частота приступов мигрени при обоих режимах дозирования препарата совокупно снизилась относительно исходного уровня в исследованиях 1 и 2 на 6.6 дней. В последний месяц испытания 50% ответа удалось достичь у 61% пациентов, завершивших исследование 3.

Во время 15-месячного периода комбинированного лечения каких-либо сигналов со стороны безопасности лекарственного препарата выявлено не было.

Внутренние и внешние факторы

Эффективность и безопасность фреманезумаба не зависела от возраста, пола, расы, наличия сопутствующей профилактической медикаментозной терапии β-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов/производными бензоциклопентена, антидепрессантами, противосудорожными препаратами), лечения мигрени топираматом или онаботулотоксином А в анамнезе и злоупотребления лекарственными средствами для купирования острой головной боли. Данные об использовании фреманезумаба у лиц в возрасте 65 лет и старше ограничены (2% больных).

Доклинические данные по безопасности

В ходе доклинических испытаний не было выявлено какой-либо опасности для людей, исходя из данных общепринятых исследований фармакологической безопасности, токсичности при многократном применении и репродуктивной токсичности.

Поскольку фреманезумаб относится к моноклональным антителам, исследований генотоксичности или канцерогенности не проводили.

Фармакокинетика

Всасывание. После однократного подкожного введения в дозе 225 мг и 675 мг медиана времени достижения максимальной концентрации (Т_max) фреманезумаба составляет от 5 до 7 дней, а фармакокинетические параметры носят пропорциональный характер. Абсолютная биодоступность в диапазоне дозировок от 225 мг до 900 мг составляет от 55% до 66%. При применении препарата в дозе 225 мг подкожно 1 раз в месяц и 675 мг подкожно 1 раз в 3 месяца равновесная концентрация отмечалась спустя приблизительно 168 дней (около 6 месяцев) после начала лечения. Медиана коэффициента накопления при назначении лекарственного средства 1 раз в месяц и 1 раз в 3 месяца составляет около 2,4 и 1,2 соответственно.

Распределение. Объем распределения после подкожного введения в дозах 225 мг, 675 мг и 900 мг – 3,6 л.

Метаболизм. Аналогично другим моноклональным антителам, фреманезумаб распадается под действием протеолитических ферментов до низкомолекулярных пептидов и аминокислот.

Выведение. Общий клиренс фреманезумаба составляет около 0,09 л/сут, период полувыведения (Т_1/2) – 30 дней. Образующиеся в ходе метаболизма низкомолекулярные пептиды и аминокислоты участвуют в de novo синтезе белков либо выводятся через почки.

Особые популяции

В рамках популяционного фармакокинетического анализа, проведенного на основании данных, полученных у 2546 пациентов, определялось влияние возраста, расы, пола и массы тела на эффективность препарата. Согласно полученным результатам коррекция дозы препарата при массе тела от 43,5 кг до 131.8 кг не требуется.

Данные о соотношении экспозиции и эффективности фреманезумаба у пациентов с массой тела более 132 кг отсутствуют.

Пациенты с нарушениями функции печени или почек

Нарушение функции печени или почек, как ожидается, не отразится на фармакокинетике фреманезумаба. Популяционный фармакокинетический анализ сводных данных из клинических исследований препарата не выявил различий в фармакокинетике фреманезумаба у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью относительно пациентов с нормальной функцией печени (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью не участвовали в клинических исследованиях фреманезумаба.

Показания для применения

Профилактическое лечение мигрени у взрослых, имеющих 4 и более дней с мигренью в месяц.

Противопоказания для применения

• Повышенная чувствительность к действующему веществу, а также вспомогательным веществам, входящим в состав препарата.
• Возраст до 18 лет.

С осторожностью:

Пациенты с серьезными сердечно-сосудистыми заболеваниями (см. раздел «Особые указания»).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Рекомендуется избегать применения препарата в период беременности.

Данные о применении препарата Аджови у беременных женщин ограничены.

Результаты доклинических испытаний фармакологической безопасности, токсичности при многократном назначении, а также токсичности в отношении репродуктивной функции и потомства свидетельствуют об отсутствии прямого или опосредованного неблагоприятного влияния лекарственного средства на репродуктивную функцию человека.

Поскольку фреманезумаб относится к моноклональным антителам, исследований генотоксичности или канцерогенности не проводилось.

Период грудного вскармливания

Сведения о проникновении фреманезумаба в грудное молоко, влиянии на вскармливаемого грудью ребенка или выработку молока отсутствуют. В первые дни после родов человеческие антитела класса IgG выделяются с грудным молоком, однако вскоре концентрация последних в нем снижается. В этот короткий период времени нельзя исключить риск для ребенка. Впоследствии вопрос о применении лекарственного препарата Аджови во время грудного вскармливания можно рассматривать только при клинической необходимости.

Фертильность

Данные о влиянии фреманезумаба на фертильность у человека отсутствуют. На основании результатов доклинических исследований терапия препаратом Аджови не предполагает отрицательного воздействия на фертильность.

Способ применения и дозы

Терапию следует начинать под руководством врача, имеющего опыт в диагностике и лечении мигрени.

Препарат назначается пациентам, имеющим 4 и более дней с мигренью в месяц.

Доступны два режима дозирования:

1. 1 раз в месяц: один, предварительно заполненный раствором препарата, шприц для инъекций (225 мг)
   или
2. 1 раз в три месяца: три, предварительно заполненных раствором препарата, шприца для инъекций (675 мг), которые вводятся посредством трех последовательных инъекций.

Решение о длительности курса лечения принимает лечащий врач.

При переходе с одного режима на другой, новую дозу лекарственного препарата назначают в следующий запланированный день, согласно предыдущему режиму терапии. После начала терапии фреманезумабом сопутствующее профилактическое лечение мигрени может быть продолжено, если врач считает, что в этом есть необходимость.

Эффективность терапии следует оценивать через 3 месяца после ее начала. Любое дальнейшее решение о продолжении лечения должно приниматься в индивидуальном порядке. Впоследствии оценку необходимости продолжения терапии рекомендуется проводить регулярно.

Пропущенная доза

Если доза лекарственного препарата Аджови, согласно графику приема, была пропущена, необходимо ввести ее как можно скорее. Возмещение пропущенной дозы путем ее удвоения не требуется.

Особые группы патентов

Пожилые пациенты (старше 65 лет)

Данные о применении препарата Аджови у пациентов в возрасте от 65 лет и старше ограничены. Исходя из результатов популяционного фармакокинетического анализа коррекции дозы препарата не требуется.

Нарушения функции почек и/или печени

У пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью коррекции дозы препарата не требуется.

Дети

Препарат не рекомендован к применению у пациентов до 18 лет, поскольку безопасность и эффективность препарата Аджови у данной группы пациентов не установлены.

Способ применения

Препарат вводится подкожно.

Внутривенная или внутримышечная инъекции недопустимы.

Препарат Аджови применяют подкожно в области живота, бедра или плеча. Следует менять места инъекций при многократном назначении препарата.

Инъекция препарата Аджови может быть проведена медицинским персоналом, пациентами и/или ухаживающими за ними лицами. Перед использованием пациенты и/или ухаживающие за ними лица должны пройти соответствующее обучение порядку подготовки к применению и введению раствора препарата Аджови в шприце для подкожных инъекций. Необходимо сообщить пациентам и/или ухаживающим за ними лицам о том, что им требуется ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению и следовать ей при каждом использовании препарата Аджови.

Инструкция по применению предварительно заполненных шприцев препаратом Аджови, раствор для подкожного введения, 150 мг/мл

Внимательно прочитайте эту инструкцию перед применением препарата Аджови

Важная информация:

• Каждый шприц предназначен только для однократного использования.
• Каждый шприц препарата Аджови содержит 225 мг фреманезумаба. В зависимости от назначенного врачом режима дозирования могут потребоваться один или три шприца.
• Препарат Аджови вводится подкожно. Перед использованием необходимо пройти соответствующее обучение порядку подготовки к применению и введению раствора препарата Аджови в шприце для подкожных инъекций у лечащего врача или медицинской сестры.
• Следует внимательно прочесть инструкцию по медицинскому применению препарата Аджови, чтобы узнать больше о лекарственном средстве.
• Нельзя тянуть поршень обратно, так как это может привести к поломке шприца.
• Нельзя встряхивать шприц, так как это может повлиять на работу медицинского устройства.
• Если в картонной пачке остались неиспользованные шприцы необходимо незамедлительно убрать ее обратно в холодильник.

Шаг 1 Подготовка к проведению подкожной инъекции

а) Убедитесь в том, что все необходимое для инъекции в наличии:

• один (при дозе 225 мг) или три (при дозе 675 мг) одноразовых предварительно заполненных шприца препарата Аджови,
• спиртовая салфетка,
• ватный тампон,
• контейнер для использованных шприцев или острых отходов.

б) Поместите расходные материалы на чистую ровную поверхность.

в) Для уменьшения дискомфорта во время инъекции дайте препарату Аджови нагреться до комнатной температуры в течение 30 мин:

• избегайте воздействия на шприц прямого солнечного света,
• не нагревайте шприц с помощью микроволновой печи или любого иного источника тепла.

г) Вымойте руки с мылом и насухо вытрите их полотенцем.

д) Осмотрите шприц с препаратом Аджови, убедитесь, что:

• на этикетке указано наименование Аджови,
• шприц содержит прозрачный или слегка опалесцирующий раствор от бесцветного до светло-желтого цвета,
• наличие мелких пузырьков воздуха в предварительно заполненном шприце, является нормальным и допустимым.

НЕ ИСПОЛЬЗУЙТЕ шприц, если:

• шприц поврежден,
• срок годности, указанный на этикетке шприца (а также картонной пачке) истек,
• раствор выглядит мутным, изменил окраску или содержит посторонние видимые частицы.
  

е) Выберите место для инъекции:

Возможные зоны для самостоятельных инъекций: зона живота (примерно 5 см вокруг пупка), передняя часть бедер (область, которая находится, по крайней мере, на 5 см выше колена и на 5 см ниже паха), задняя часть плеча. Для инъекций в труднодоступные зоны (например, задняя часть плеча) может потребоваться помощь другого человека.

• Если при введении дозы 675 мг используется одна и та же анатомическая область для трех отдельных инъекций (3 отдельных одноразовых предварительно заполненных шприца), необходимо убедиться, что вторая и третья инъекции производятся не в то же место введения, которое было использовано для предыдущих инъекций.
  

НЕ СЛЕДУЕТ:

• проводить инъекции в болезненные места, покрасневшие участки кожи, в области с огрубевшей кожей, с уплотнениями, гематомами, татуировками, шрамами или растяжками,
• вводить препарат Аджови в то же место, в которое был введен другой лекарственный препарат.

ж) Подготовьте место для инъекции: обработайте зону инъекции салфеткой, смоченной спиртовым раствором. Дайте высохнуть зоне инъекции в течение 10 секунд.

Шаг 2 Техника выполнения подкожной инъекции

а) Снимите (потяните в прямом направлении) защитный колпачок с иглы:
Не прокручивайте защитный колпачок.
После снятия колпачка с иглы одноразового шприца не прикасайтесь к игле и не надевайте повторно защитный колпачок на иглу во избежание травмы или инфекции.

б) Введите препарат, выполнив следующие 4 действия:

в) Удалите иглу движением шприца перпендикулярно месту инъекции.

г) Осторожно прижмите чистый ватный тампон к месту инъекций на несколько секунд. Не трите место инъекции.

Шаг 3 Утилизация: поместите шприц и сопутствующие материалы в контейнер для использованных шприцев или острых отходов. Не выбрасывайте снятые иглы, шприц или предварительно заполненный шприц вместе с бытовым мусором. Спросите у врача или провизора, как утилизировать препарат, если он больше не требуется. Эти меры помогут защитить окружающую среду. Храните шприцы и сопутствующие материалы в недоступном для детей месте.

Если Вам назначена доза 675 мг (3 шприца) для того, чтобы полностью ее вести повторите этапы с Шаг 1 д) по Шаг 3 со 2-м и 3-м предварительно заполненным шприцем.

Побочное действие

Безопасность препарата Аджови оценивали у более, чем 2500 пациентов с мигренью, получивших не менее одной дозы лекарственного препарата. Таким образом, экспозиция составила более 1900 пациенто-лет. Более, чем у 1400 пациентов длительность терапии составила не менее 12 месяцев.

К часто развивавшимся нежелательным реакциям (HP) относились местные реакции в месте инъекции [боль (24%), уплотнение (17%), эритема (16%) и зуд (2%)].

Описанные в клинических исследованиях HP перечислены в соответствии с системно-органным классом Медицинского словаря нормативно-правовой деятельности (MedDRA). HP систематизированы в соответствии с Классификацией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ): очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно определить исходя из доступных данных).

Описание отдельных нежелательных реакций

Реакции в месте инъекции

К наиболее часто наблюдаемым местным реакциям в месте инъекции относились боль, уплотнение и эритема. Все местные реакции в месте инъекции были преходящими и в основном легкой или средней степени тяжести. Боль, уплотнение и эритема, как правило, возникали сразу же после инъекции, тогда как зуд и сыпь проявлялись в среднем через 24 и 48 ч, соответственно. Все реакции в месте инъекции обычно разрешались в течение нескольких часов или дней. В целом, данные неблагоприятные реакции не требовали отмены лекарственного средства.

Иммуногенность

В плацебо-контролируемых исследованиях антитела к препарату (в низком титре) наблюдались у 0,4% (6 из 1701) пациентов после начала лечения фреманезумабом. У 1 из этих 6 пациентов были обнаружены нейтрализующие антитела. Через 12 месяцев лечения антитела к препарату были обнаружены у 2,3% (43 из 1888) пациентов, у 0,95% пациентов были выявлены нейтрализующие антитела. Наличие подобных антител не влияло на безопасность и эффективность лекарственного средства.

Передозировка

Максимальная доза препарата в ходе клинических исследований составила 2000 мг при внутривенном введении. Развитие нежелательных реакций и дозолимитирующей токсичности не наблюдалось. В случае передозировки пациенту рекомендуется находиться под наблюдением врача с целью обнаружения возможных нежелательных реакций. При необходимости проводить симптоматическое лечение.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Формальных клинических исследований лекарственного взаимодействия с фреманезумабом не проводилось. Исходя из свойств фреманезумаба фармакологические лекарственные взаимодействия маловероятны. Кроме того, одновременное применение лекарственных препаратов, принимаемых для лечения приступа мигрени (особенно анальгетиков, алкалоидов спорыньи и триптанов) и препаратов для профилактического лечения мигрени не повлияло на фармакокинетику фреманезумаба.

Особые указания

Гиперчувствительность

В клинических исследованиях реакции гиперчувствительности к фреманезумабу отмечались у менее, чем 1% пациентов. В случае развития реакции гиперчувствительности необходимо рассмотреть вопрос об отмене препарата Аджови и назначить соответствующее лечение.

Пациенты с сердечно-сосудистыми (СС) заболеваниями

Из клинических исследований исключались пациенты со значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, сосудистой ишемией или тромботическими событиями, такими как острое нарушение мозгового кровообращения, микроинсульты, тромбоз глубоких вен или легочная эмболия. Безопасность и эффективность препарата Аджови у таких пациентов не установлены.

Вспомогательные вещества

В одной дозе (1,5 мл) препарата Аджови содержится менее 1 ммоль натрия (23 мг), то есть препарат практически свободен от натрия.

Хранение

Препарат Аджови следует хранить в холодильнике при температуре от 2 °С до 8 °С в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света. При необходимости препарат Аджови допускается хранить при комнатной температуре от 20 °С до 25 °С в оригинальной упаковке не более 24 часов. После извлечения из холодильника препарат Аджови должен быть использован в течение 24 часов или утилизирован.

ЗАПРЕЩАЕТСЯ замораживать и встряхивать препарат. Кроме того, ЗАПРЕЩАЕТСЯ использовать препарат, подвергнутый воздействию высоких температур или прямого солнечного света.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Препарат Аджови не влияет на способность управления транспортными средствами и работу с механизмами. В случае развития побочного действия следует соблюдать осторожность.

Форма выпуска

Раствор для подкожного введения, 150 мг/мл.

По 1,5 мл препарата в одноразовом шприце из бесцветного стекла типа I с фиксированной иглой из нержавеющей стали, защищенной двойным колпачком, состоящим из внутренней резиновой части и внешней твердой части из полипропилена, с поршнем из полипропилена и уплотнителем поршня из бромбутилового каучука. 1 или 3 шприца в ячейковый контейнер. 1 ячейковый контейнер вместе с инструкцией по применению в картонной пачке с контролем первого вскрытия.

Условия хранения

Хранить при температуре от 2 до 8 °С в оригинальной упаковке.

Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок годности

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Наименование держателя (владельца) регистрационного удостоверения

Тева Фармацевтические Предприятия Лтд., Израиль

Производитель и упаковщик

Веттер Фарма-Фертигунг ГмбХ и Ко. КГ,
Мосвизен 2, 88214 Равенсбург, Германия

Выпускающий контроль качества

Меркле ГмбХ,
Граф-Арко-Штрассе 3, 89079 Ульм, Германия

Организация, принимающая претензии потребителей

ООО «Тева», 115054, Москва, ул. Валовая, 35,

Комментарии