Применение Цитофлавина в терапии абстинентного синдрома у больных алкоголизмом: Показания и противопоказания к применению метода. Материально-техническое обеспечение метода

I. Введение

Высокий уровень потребления алкогольных напитков, увеличение числа больных алкоголизмом, отрицательное влияние злоупотреблениия алкоголем на здоровье населения выдвинули проблему алкоголизма в число важнейших, имеющих медицинское, социальное и биологическое значение (Бохан Н. А., 2002).

При хроническом поступлении в организм алкоголь влияет практически на все органы и системы, среди которых на первом месте находятся нервная, эндокринная и иммунная, осуществляющие координацию функций в организме (Анохина И. П., Иванец Н. Н., Дробышева В. Я., 1998 Семке В. Я. с соавт., 2003). Механизмы нарушения функционирования гомеостатических систем при алкоголизме связаны как с воздействием этанола на клетки, с изменением метаболических и энергетических процессов на молекулярно-биохимическом уровне, так и с нарушением центральной регуляции функций.

Важное значение придается роли перекисного окисления липидов (ПОЛ) при алкогольной аддикции. ПОЛ играет важную роль в регуляции проницаемости клеточных мембран, состояния окислительного фосфорилирования клетки. В нормальной ткани постоянно протекает процесс липидной пероксидации, его интенсивность находится в обратной зависимости от активности естественных антиоксидантных систем. Избыточное образование активных форм кислорода может быть причиной повреждения и гибели клетки (Владимиров Ю. А., Арчаков А. И., 1975). Антиоксидантные системы необходимы для сохранения активности ПОЛ на стационарном уровне в условиях значительных изменений активности образования радикалов. Действие внешних прооксидантов, недостаток поступления облигатных антиоксидантов и активация эндогенной генерации активных форм кислорода приводит к напряжению механизмов антиоксидантной защиты и развитию окислительного стресса, который может проявляться на клеточном, тканевом и организменном уровне (Болдырев А. А., 2001).

В реализации механизмов адаптации организма к воздействию различных стрессогенных и других факторов особое значение имеет апоптоз. Апоптоз - форма запрограммированной клеточной гибели - является необходимым компонентом жизнедеятельности организма и участвует в поддержании клеточного гомеостаза. В клетках предсуществует генетическая программа и готовый механизм реализации гибели, в то время как индукторы апоптоза деблокируют эту программу и механизм (Барышников А. Ю., Шишкин Ю. В., 2002; Ярилин А. А., 1998). В условиях длительной алкоголизации продукты метаболизма этанола могут повреждать любые органы и ткани из-за их мембранотропности и способности изменять ключевые звенья клеточного метаболизма, что приводит к повышенной гибели различных клеток (Прокопьева В. Д., 2003; Halliwell, D. В., Gutteridg J. M., 1999). Этанол выступает в качестве индуктора апоптоза, и при развитии алкогольной зависимости наблюдается усиление гибели иммунокомпетентных клеток (Freund G., 1994; Olney J. W., 2001).

Для хронической алкогольной аддикции характерен сдвиг гормонального баланса и длительное повышение уровня глюкокортикоидов, что может быть приравнено к состоянию сильного длительного стресса (Adinoff В., 1998; Munro C. A., 2005). В последнее время пристальное внимание уделяется нейростероидам, в частности дегидроэпиандростерону (ДГЭА), который обладает нейропротективным и стресспротективным действием и вовлечен в патофизиологические процессы при алкоголизме (Purdy R. H., 2005). Как кортизол, так и ДГЭА участвуют в осуществлении регуляции процессов апоптоза и уровня окислительного стресса в организме.

Несовершенство лекарственной терапии аддиктивных расстройств делает необходимым изыскание и разработку новых, более эффективных фармакологических средств профилактики и лечения аддикций.

Представляется перспективным использование препаратов, обладающих особыми нейропротекторными свойствами, оказывающих влияние на основные биологические процессы в организме и позволяющих существенно повысить качество лечения больных.

II. Показания и противопоказания к применению метода

2.1. Показания к применению нейрометаболического протектора цитофлавина
Абстинентный синдром при алкогольной зависимости.

2.2. Противопоказания
Индивидуальная непереносимость препарата.

III. Материально-техническое обеспечение метода

3.1. Методы оценки свободнорадикального окисления и антиоксидантной защиты
Свободнорадикальное окисление оценивали по состоянию перекисного окисления липидов в реакции с тиобарбитуровой кислотой (ТБК-активные продукты или концентрация малонового диальдегида) и активности каталазы в сыворотке крови и эритроцитах (Камышников В. С., 2000). Интегральную оценку антиоксидантных свойств сыворотки крови определяли в тесте индуцированной хемилюминесценции. Хемилюминесценцию сыворотки крови оценивали на сцинтилляционном счетчике RackBeta 1211 фирмы LKB (Finland).

3.2. Методы оценки тяжести эндогенной интоксикации
Уровень эндогенной интоксикации оценивали по спектру среднемолекулярных пептидов в сыворотке крови.

3.3. Методы определения гемолитической устойчивости эритроцитов
Состояние эритроцитов оценивали методом спонтанного гемолиза, колориметрически, по концентрации гемоглобина в супернатанте инкубационной среды. Проводили исследование как терапевтического действия цитофлавина, так и непосредственного влияния исследуемого препарата на эритроциты в условиях in vitro.

3.4. Методы оценки апоптоза лимфоцитов и нейтрофилов периферической крови
Лимфоциты выделяли из гепаринизированной крови общепринятым методом на градиенте плотности Ficoll-Paque ("Pharmacia", Швеция). Оценку содержания клеток с маркером апоптоза проводили непрямым иммунофлюоресцентным методом с использованием моноклональных антител к антигену CD95 (Fas-рецептор) (ТОО "Сорбент", Москва). Морфологические изменения нейтрофилов и лимфоцитов, характерные для апоптоза, оценивали методом световой микроскопии в мазках крови. Подсчитывали количество клеток с признаками апоптоза в процентах от доли нейтрофилов или лимфоцитов в общей лейкоцитарной формуле. Для исследования влияния цитофлавина на клетки периферической крови in vitro проводили инкубацию клеток с препаратом в течение 4 часов.

3.5. Методы определения концентрации гормонов
Концентрацию кортизола и ДГЭА в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа с использованием наборов "Алкор-Био".

3.6. Терапия абстинентного алкогольного синдрома у больных алкоголизмом
В процессе лечения всем больным проводится обследование: общие анализы крови и мочи, биохимический анализ крови (сахар, белок, билирубин, печеночные ферменты), электрокардиограмма (ЭКГ), эхоэнцефалограмма (ЭЭГ), реография (РЭГ).
Терапия абстинентного синдрома при алкогольной зависимости традиционно включает мероприятия по детоксикации и восстановлению постоянства внутренней среды организма, купированию вегетативных, диссомнических, аффективных и токсических проявлений этанола.
Стандартная медикаментозная терапия абстинентного синдрома включает дифференцированное назначение следующих основных групп препаратов: препараты для купирования патологического влечения к алкоголю, общеукрепляющие препараты, ноотропы.

3.7. Обоснование применения цитофлавина в комплексной терапии абстинентного синдрома

Препарат "Цитофлавин" (производства НТФФ "Полисан") представляет собой сбалансированный комплекс из двух метаболитов (янтарная кислота, рибоксин) и двух коферментов-витаминов - никотинамида (витамин РР) и рибофлавина мононуклеотида (витамин В₂).

Цитофлавин обладает антигипоксическим и антиоксидантным действием, оказывая положительный эффект на процессы энергообразования в клетке, уменьшая продукцию свободных радикалов и восстанавливая активность ферментов антиоксидантной защиты (Ливанов Г. А., Батоцыренов Б. В., Глушков С. И. и др., 2004; Суслина З. А., Танашян М. М., Смирнова И. Н. и др., 2002). Так, в биофармацевтических исследованиях установлено, что цитофлавин улучшает окислительный метаболизм в условиях ишемии, препятствуя резкому снижению уровня АТФ, стимулирует активность аденилатциклазы, что позволяет осуществлять анаэробный метаболизм глюкозы без образования лактата (Федин А. И., Румянцева С. А., Пирадов М. А. и др., 2005). Препарат активизирует внутриклеточный синтез нуклеиновых кислот, сохраняя аппарат рибосом, ферментативные процессы цикла Кребса, способствует утилизации глюкозы, синтезу и внутриклеточному накоплению аденозинтрифосфата (АТФ) и других макроэргов; обладает антигипоксическими свойствами, улучшает оксигенацию крови, ограничивает зону ишемического повреждения и стимулирует репаративные процессы (Бульон В. В., Хныченко Л. С., Сапронов Н. С., 2000).

Основным активатором перекисных процессов в организме является кислород, поступающий из внешней среды. Приблизительно 80-95% (в зависимости от вида ткани) кислорода поступает в дыхательную цепь митохондрий, а остальная часть используется для активации перекисных процессов, необходимых для нормальной жизнедеятельности клетки. Любой дисбаланс в сторону перекисных процессов при нарушении нормального переноса электронов по дыхательной цепи (отравление ядами, солями тяжелых металлов, длительная алкоголизация) часто ведет к активации перекисного окисления липидов, белков в мембранах и в дальнейшем к гибели клеток.

Янтарная кислота, входящая в состав цитофлавина, является центральным субстратом цикла Кребса и может включаться в этот цикл (в ионизированной форме), преодолевая клеточные и митохондриальные мембраны. Сукцинат обладает антиоксидантными и цитопротекторными свойствами. Превращение сукцината в организме связано с продукцией энергии, необходимой для обеспечения жизнедеятельности. При воздействии агрессивного фактора на любую из систем организма поддержание функций обеспечивается за счет окисления янтарной кислоты. Мощность системы энергопродукции сукцината обеспечивается за счет окисления янтарной кислоты.

Антиоксидантное действие рибоксина реализуется целым рядом взаимосвязанных метаболических путей: активацией синтеза НАД в митохондриях из никотинамида, где рибоксин выступает в качестве донора рибозы; стимуляцией анаэробного гликолиза с образованием лактата и НАД⁺; ингибированием фермента ксантаноксидазы и подавлением радикальных процессов.

Рибофлавин (витамин В₂) является профактором для основных коферментов дыхательной цепи: флавинмононуклеотида (ФМН) и флавинадениндинуклеотида (ФАД). У рибофлавина установлено прямое антигипоксическое действие, связанное с увеличением активности флавинредуктаз и восстановлением уровня АТФ, и антиоксидантные свойства, обусловленные восстановлением окисленного глутатиона.

Никотинамид (витамин РР) - активная составляющая коферментов дегидрогеназ НАДН и НАДФН. Никотинамид активирует НАД-зависимые ферменты клеток, в том числе антиоксидантные системы убихиноновых оксиредуктаз, защищающих мембраны клеток от разрушения радикальными частицами. Никотинамид также является селективным ингибитором фермента поли-АДФ-рибозилсинтетазы, приводящего к дисфункции внутриклеточных белков и последующему апоптозу клеток.

Таким образом, все компоненты препарата цитофлавин являются индукторами основных метаболических путей в клетках, активаторами энергообразующих процессов, способствующих утилизации свободного кислорода, тем самым снижая уровень перекисных процессов.

Механизмы лечебного действия янтарной кислоты, рибоксина, никотинамида и рибофлавина делают перспективным использование препарата в комплексной терапии абстинентного синдрома.

Оглавление

Комментарии