Азитромицин в лечении внебольничной пневмонии

Статьи

Опубликовано в журнале:
Клиническая фармакология и терапия, 2006, 15 (2)

С.В.Моисеев
Кафедра терапии и профзаболеваний ММА им. И.М.Сеченова, МГУ им. М.В.Ломоносова

За последние годы, казалось бы, уже сказано все, что можно, по поводу внебольничной пневмонии, однако внимание к этой проблеме не ослабляется, отражением чего является постоянный поток публикаций и рекомендаций по диагностике и лечению пневмонии. Такой интерес вполне понятен. С одной стороны, внебольничная пневмония остается одним из самых распространенных инфекционных заболеваний, а с другой стороны, меняющаяся эпидемиологическая обстановка заставляет пересматривать существующие подходы к лечению и заново оценивать роль тех или иных антибактериальных препаратов. В настоящее время четко определен перечень антибиотиков, которые во всем мире считают возможным использовать для эмпирической терапии внебольничной пневмонии. Одним из них является азитромицин (Сумамед), который фигурирует во всех рекомендациях, посвященных этому заболеванию. Выбор этого азалидного антибиотика определяется спектром действия, включающим в себя основных возбудителей внебольничной пневмонии, особенностями фармакокинетики/фармакодинамики, делающими возможными сокращенные курсы лечения, разнообразием форм выпуска, позволяющим назначать препарат в любых ситуациях. Каково место азитромицина в современной терапии внебольничной пневмонии?

Результаты контролируемых клинических исследований

Эффективность азитромицина в лечении внебольничной пневмонии доказана в многочисленных контролируемых исследованиях. За 10 лет (1991-2001 гг.) были опубликованы 29 таких исследований в целом у 5901 больного, в том числе 762 детей [1]. В 12 исследований включали больных с различными инфекциями, в 8 - с обострением хронического бронхита и в 9 - с пневмонией. В качестве препаратов сравнения использовали макролиды (эритромицин, кларитромицин, рокситромицин, диритромицин) в 8 исследованиях, пенициллины (ко-амоксиклав, амоксициллин, бензилпенициллин) в 13, цефалоспорины (цефаклор, цефуроксим аксетил, цефтибутен) в 4 и фторхинолоны (моксифлоксацин) в 1. Чаще всего (в 9 исследованиях) азитромицин сравнивали с ко-амоксиклавом. Эффективность как 3-дневного, так и 5-дневного курсов терапии азитромицином была высокой и в большинстве исследований оказалась сопоставимой с таковой 10-дневных курсов лечения препаратами сравнения. В 5 исследованиях азитромицин превосходил по эффективности препараты сравнения (ко-амоксиклав, эритромицин, бензилпенициллин и цефтибутен). Следует отметить, что небольшое, но статистически значимое превосходство азитромицина над ко-амоксиклавом было отмечено в двух крупных исследованиях у 759 больных с обострением хронического бронхита (клиническая эффективность 89,7 и 80,2% соответственно, р=0,0003) и 481 больного с инфекциями нижних дыхательных путей (95,0 и 87,1%, р=0,0025). Переносимость терапии в основных и контрольных группах была в целом сопоставимой, хотя в 4 исследованиях азитромицин вызывал нежелательные реакции реже, чем ко-амоксиклав или цефуроксим. Разница была в основном обусловлена более низкой частотой желудочно-кишечных нарушений.

Эмпирическая терапия пневмонии в амбулаторных условиях

Этиология внебольничной пневмонии зависит от многих факторов и может существенно отличаться в разных исследованиях. Основным возбудителем ее остается Streptococcus pneumoniae. В современных условиях в этиологии внебольничной пневмонии растет роль атипичных микроорганизмов, в том числе М. pneumoniae, С. pneumoniae, L. pneumophila. Значительно реже пневмонию вызывают Н. influenzae, а также S. aureus, клебсиелла и другие энтеробактерии. Нередко у больных обнаруживают смешанную или ко-инфекцию. В последние годы основное беспокойство у специалистов вызывает распространение резистентных к пенициллину штаммов пневмококка, которые нередко проявляют устойчивость к нескольким классам антибактериальных препаратов, т.е. являются полирезистентными. В некоторых странах доля таких штаммов достигает 40-60%. Однако для России эта проблема пока, по-видимому, не актуальна. По данным мониторирования резистентности клинических штаммов S. pneumoniae в многоцентровом российском исследовании ПеГАС, доля устойчивых штаммов остается невысокой [2]. К макролидам, включая азитромицин, были устойчивыми всего 6-9% штаммов пневмококка.

Когда следует назначать азитромицин? Любой антибиотик, предназначенный для эмпирической терапии внебольничной пневмонии, должен обладать активностью в отношении S. pneumoniae. Желательно также, чтобы он действовал на атипичные возбудители. Макролидные антибиотики отвечают этим требованиям, поэтому во всех рекомендациях их относят к средствам выбора в лечении внебольничной пневмонии легкой и средней тяжести, не требующей госпитализации. Преимуществом азитромицина перед большинством других макролидов является активность в отношении Н. influenzae, которая дополнительно расширяет показания к его применению. Спектр препаратов, обладающих активностью в отношении пневмококка и атипичных возбудителей, не так широк. Помимо макролидов к ним относятся респираторные фторхинолоны (левофлоксацин, моксикфлоксацин) и тетрациклины. Для более широкого применения первых в обычной клинической практике пока нет оснований (в том числе из-за высокой стоимости), в то время как использование тетрациклинов сдерживается распространением устойчивых штаммов пневмококка. Преимущества азитромицина перед амоксициллином и другими бета-лактамами особенно очевидны, если высока вероятность наличия атипичной пневмонии (постепенное начало, симптомы поражения верхних дыхательных путей, непродуктивный кашель, головная боль и т.п.). Mycoplasma pneumoniae является основным возбудителем пневмонии у детей школьного возраста [3], поэтому в таких случаях следует всегда отдавать предпочтение макролидам, особенно если они выпускаются в виде суспензии. В педиатрической практике макролиды по сути дела не имеют конкурентов, так как фторхинолоны нельзя назначать детям. При лечении пневмонии у маленьких детей особое значение приобретают возможность назначения азитромицина один раз в день и короткий курс терапии (3-5 дней).

Во всех рекомендациях выделяются ситуации, когда изменяется обычный спектр возбудителей пневмонии и, соответственно, возникает необходимость в модификации подходов к эмпирической терапии. В проекте отечественных рекомендаций по диагностике и лечению внебольничной пневмонии (2005 г.) [4] взрослых больных предлагается разделять на две группы в зависимости от возраста (моложе или старше 60 лет) и наличия ряда неблагоприятных прогностических факторов:

• хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ);
• сахарный диабет;
• застойная сердечная недостаточность;
• хроническая почечная недостаточность;
• цирроз печени;
• алкоголизм, наркомания;
• дефицит массы тела.

У пожилых пациентов с указанными факторами риска возрастает этиологическая роль Н. influenzae и других грамотрицательных бактерий. Соответственно, в этом случае лучше использовать амоксициллин/клавуланат или респираторные фторхинолоны. Следует однако отметить, что вопрос об этиологии внебольничной пневмонии у пожилых людей сложный. Например, в финнском исследовании [5] у 48% из 345 больных в возрасте старше 60 лет причиной пневмонии был S. pneumoniae, у 12% — С. pneumoniae, у 10% — М. pneumoniae и лишь у 4% - Н. influenzae. Подобный спектр возбудителей "идеально" соответствует спектру активности азитромицина. Результаты контролируемых исследований не подтвердили преимущества ко-амоксиклава перед азитромицином и у больных с обострением ХОБЛ (см. выше). R.Panpanich и соавт. [6] провели мета-анализ сравнительных исследований азитромицина и амоксициллина (амоксициллина/клавуланата) более чем у 2500 больных острым бронхитом, пневмонией и обострением хронического бронхита. В целом достоверных различий между этими препаратами по клинической и микробиологической эффективности не выявили, хотя в некоторых исследованиях азитромицин имел определенные преимущества. Кроме того, его применение ассоциировалось с меньшей частотой нежелательных эффектов (относительный риск 0,75).

В американских рекомендациях азитромицин отнесен к числу препаратов выбора в лечении внебольничной пневмонии у больных с сопутствующими заболеваниями (ХОБЛ, сахарный диабет, почечная или сердечная недостаточность или злокачественная опухоль), не получавших антибиотики [7]. Если больным недавно проводилась антибиотикотерапия, то макролиды следует сочетатать с бета-лактамами. На возможность комбинированной терапии указывается и в отечественных рекомендациях.

Эмпирическая терапия пневмонии у госпитализированных больных

В соответствии с современными представлениями значительное число больных внебольничной пневмонией могут получать антибактериальные препараты внутрь и, соответственно, не нуждаются в стационарном лечении. В связи с этим очень важно правильно определить больных, подлежащих госпитализации. Наибольшее значение для решения этого вопроса имеют признаки тяжести пневмонии, например, высокая лихорадка (>40°С), тахипноэ, артериальная гипотония, выраженная тахикардия, нарушения сознания, поражение более одной доли легкого, наличие полостей распада, плеврального выпота и т.п. Основаниями для госпитализации могут послужить пожилой возраст, серьезные сопутствующие заболевания, невозможность организации лечения на дому, неэффективность предшествующей антибактериальной терапии, желание пациента или его родственников. Особого внимания заслуживают больные, тяжесть состояния которых диктует необходимость неотложной госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии (быстрое прогрессирование инфильтративных изменений в легких, септический шок, острая почечная недостаточность и др.). Для объективной оценки состояния больных и прогноза предложено использовать различные шкалы (например, Pneumonia Outcomes Research Team — PORT), однако в обычной практике они применяются редко.

Группа госпитализированных пациентов с внебольничной пневмонией неоднородна. Среди них может оказаться достаточно значительной доля больных нетяжелой пневмонией (этому может способствовать упрощенная госпитализация в ведомственных лечебных учреждениях). Следовательно, во многих случаях подходы к лечению пневмонии у амбулаторных и госпитализированных больных совпадают и предполагают пероральное применение антибиотиков, в том числе азитромицина, хотя врачи все же обычно предпочитают парентеральное их введение. При выборе парентеральных антибиотиков для лечения пневмонии более тяжелого течения следует учитывать возможную этиологическую роль грамотрицательных возбудителей (H. influenzae, Enterobacteriaceae), поэтому препаратами выбора обычно считают ингибиторзащищенные пенициллины и цефалоспорины II-III поколения (цефтриаксон, цефотаксим и др.). Однако причинами пневмонии у госпитализированных больных могут быть и атипичные возбудители. Например, хорошо известна роль Legionella pneumophila в развитии тяжелой пневмонии, требующей госпитализации в ОРИТ. Чтобы полностью перекрыть спектр наиболее вероятных возбудителей пневмонии, в состав комбинированной терапии следует всегда включать макролиды. Эта точка зрения отражена как в проекте отечественных рекомендаций (табл. 1), так и в американских рекомендациях по лечению пневмонии [4,7]. Выбор пути применения макролидного антибиотика зависит от тяжести состояния больного. В более тяжелых случаях предпочтительно внутривенное введение азитромицина.

Таблица 1. Рекомендации по лечению внебольничной пневмонии у госпитализированных больных [4]

	Основные возбудители	Рекомендованные схемы терапии		Комментарии
		Препараты выбора	Альтернативные препараты
Пневмония нетяжелого течения	S. pneumoniae H. influenzae C. pneumoniae S. aureus Enterobacteriaceae	Бензилпенициллин в/в, в/м ± макролид внутрь1; Ампициллин в/в, в/м ± макролид внутрь1; Ко-амоксиклав в/в ± макролид внутрь1; Цефуроксим в/в, в/м ± макролид внутрь1; Цефотаксим в/в, в/м ± макролид внутрь1; Цефтриаксон в/в, в/м ± макролид внутрь1	Респираторные фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин) в/в Азитромицин в/в3	Предпочтительна ступенчатая терапия. При стабильном состоянии допускается сразу назначение препаратов внутрь
Пневмония тяжелого течения2	S. pneumoniae Legionella spp. S. aureus Enterobacteriaceae	Амоксициллин/клавуланат в/в + макролид в/в Цефотаксим в/в + макролид в/в Цефтриаксон в/в + макролид в/в	Респираторные фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин) в/в + цефалоспорины III поколения в/в

¹ Следует отдавать предпочтение макролидным антибиотикам с улучшенными фармакокинетическими свойствами (кларитромицину, азитромицину, спирамицину).
² При подозрении на инфекцию, вызванную P. aeruginosa, препаратами выбора являются цефтазидим, цефепим, цефоперазон/сульбактам, тикарциллин/клавуланат, пиперациллин/тазобактам, карбапенемы (меропенем, имипенем), ципрофлоксацин. При подозрении на аспирацию - амоксициллин/клавуланат, цефоперазон/сульбактам, тикарциллин/клавуланат, пиперациллин/тазобактам, карбапенемы (меропенем, имипенем).
³ При отсутствии факторов риска антибиотикорезистентных S. pneumoniae, грамотрицательных энтеробактерий или синегнойной инфекций

Доводом в пользу комбинированной терапии являются сообщения о том, что она ассоциируется с улучшением прогноза и сокращением длительности пребывания больных в стационаре. R.Brown и соавт. [8] ретроспективно проанализировали влияние стартовой терапии на 30-дневную летальность, госпитальные затраты и длительность госпитализации почти у 45000 больных, госпитализированных по поводу пневмонии. В зависимости от проводимой терапии их разделили на следующие группы: монотерапия цефтриаксоном, другими цефалоспоринами, фторхинолонами, макролидами или пенициллинами или комбинированная терапия перечисленными препаратами и макролидами. Присоединение макролидов во всех группах привело к снижению летальности по сравнению с таковой при монотерапии антибиотиками тех же групп с 5-8 до <3% (р>0,05). Лечение цефтриаксоном в комбинации с макролидом сопровождалось также снижением длительности госпитализации и общих затрат (р<0,0001). У пациентов молодого и пожилого возраста результаты исследования оказались в целом сходными, хотя у молодых людей летальность была ниже.

Нельзя исключить, что выбор макролидного антибиотика может оказывать влияние на результаты комбинированной терапии. F.Sanchez и соавт. [9] сопоставили эффективность лечения цефтриаксоном в сочетании с азитромицином (3 дня) или кларитромицином (10 дней) у 896 пожилых больных внебольничной пневмонией. По тяжести пневмонии и частоте бактериемии две группы пациентов были сопоставимыми. В группе азитромицина выявили снижение длительности госпитализации (7,4 против 9,4 дней в группе кларитромицина; р<0,01) и летальности (3,6 и 7,2%; р<0,05). По мнению авторов, полученные данные необходимо подтвердить в дополнительных исследованиях.

Возможные механизмы благоприятного влияния комбинированной терапии на прогноз заболевания: 1) расширение спектра действия в отношении возбудителей пневмонии; 2) противовоспалительная активность макролидов; 3) возможные преимущества применения двух агентов, оказывающих действие на одного возбудителя; 4) коинфекция, вызванная атипичными патогенами [7]. Подтверждением третьего механизма могут служить результаты применения бета-лактамов в комбинации с макролидами в 10-летнем исследовании у 409 больных пневмококковой пневмонией, сопровождавшейся бактериемией [10]. При многофакторном регрессионном анализе авторы выделили 4 независимых фактора, которые ассоциировались с летальным исходом: шок (р<0,0001), возраст 65 лет и старше (р=0,02), устойчивость к пенициллину и эритромицину (р=0,04) и отсутствие макролида в составе стартовой антибиотикотерапии (р=0,03). Привлекательной выглядит и гипотеза о противовоспалительных и иммуномодулирующих свойствах макролидных антибиотиков, которые подтверждены в многочисленных исследованиях in vitro и in vivo [11]. Установлено, что азитромицин оказывает двухфазное действие при инфекционных заболеваниях. В острую фазу он усиливает защитные механизмы организма и подавляет рост возбудителей, а в более поздние сроки индуцирует апоптоз нейтрофилов и других воспалительных клеток, ограничивая воспаление.

Ступенчатая терапия

В стационаре лечение пневмонии (независимо от тяжести) практически всегда начинают с парентерального введения антибиотиков. Рациональным подходом к сокращению затрат и длительности пребывания пациента в больнице является ступенчатая терапия, предполагающая переход на пероральное применение антибактериального препарата после нормализации температуры тела и исчезновения других симптомов пневмонии. В идеале для ступенчатой терапии используют один и тот же антибиотик, выпускающийся в различных формах. Хотя большинству госпитализированных больных внебольничной пневмонией рекомендуют комбинированную антибактериальную терапию, тем не менее, в ряде случаев возможна и ступенчатая монотерапия азитромицином (500 мг один раз в день внутривенно 2-5 дней, а затем 500 мг один раз в сутки внутрь; общая длительность курса 7-10 дней). Отечественные эксперты считают ее оправданной у пациентов с нетяжелой пневмонией, у которых отсутствуют факторы риска инфицирования антибиотикорезистентным S. pneumoniae (возраст более 65 лет, терапия бета-лактамами в течение последних 3 мес, хронический алкоголизм, иммунодефицитные состояния, включая терапию системными глюкокортикоидами), энтеробактериями (сопутствующие сердечно-сосудистые и бронхолегочные заболеваниями) и P. aeruginosa ("структурные" заболевания легких, например, бронхоэктазия, системная терапия глюкокортикоидами, антибиотиками широкого спектра действия более 7 дней в течение последнего месяца, истощение) [4]. В рекомендациях Американского торакального общества (2001 г.) указано, что монотерапия азитромицином возможна у госпитализированных пациентов молодого и среднего возраста с нетяжелой внебольничной пневмонией при отсутствии серьезных сердечно-сосудистых и бронхолегочных заболеваний, почечной или печеночной недостаточности, нарушения иммунной системы и факторов риска обнаружения резистентных возбудителей (предшествующая антибактериальная терапия в течение 3 мес, пребывание в стационаре в течение ближайших 14 суток и др.) [12].

Эффективность монотерапии азитромицином у госпитализированных больных внебольничной пневмонией подтверждена в ряде клинических исследований. R.Feldman и соавт. [13] сравнивали результаты применения азитромицина (n=221) и антибиотиков, рекомендованных (n=129) и не рекомендованных (n=92) Американским торакальным обществом, у больных пневмонией легкой и средней тяжести, не страдавших иммуносупрессией или метастатическим раком. Клинические исходы достоверно не отличались в трех группах, однако средняя длительность госпитализации в группе азитромицина была достоверно ниже (4,35 дня), чем в двух других группах (5,73 и 6,21 дня соответственно; р=0,002 и р<0,001). Сходные результаты были получены в другом исследовании у 92 госпитализированных больных внебольничной пневмонией, у которых сравнивали эффективность монотерапии азитромицином и другими парентеральными антибиотиками [14]. У больных, получавших азитромицин, средняя длительность пребывания в стационаре была в два раза короче, чем в группе сравнения (4,6 и 9,7 дня соответственно; р=0,0001). В открытом рандомизированном исследовании у 202 госпитализированных больных внебольничной пневмонией сравнивали эффективность ступенчатой монотерапии азитромицином и цефуроксимом/эритромицином [15]. По клинической эффективности две схемы не отличались (выздоровление или улучшение у 77 и 74% больных соответственно), хотя средняя длительность терапии в группе азитромицина была достоверно короче (р<0,05).

Заключение

На основании анализа антибиотикорезистентности пневмококков, результатов клинических исследований и существующих рекомендаций можно сделать следующие выводы по поводу роли азитромицина в лечении внебольничной пневмонии:

• учитывая высокую активность Сумамеда в отношении основных возбудителей инфекций дыхательных путей, особенно пневмококка и гемофильной палочки, и растущую роль атипичных возбудителей в этиологии внебольничной пневмонии, азитромицин остается средством выбора у больных пневмонией легкой и средней тяжести, не требующей госпитализации (3-5-дневный курс);
• у больных тяжелой внебольничной пневмонией препарат является средством выбора в сочетании с бета-лактамными антибиотиками;
• появление внутривенной формы Сумамеда расширяет терапевтические возможности врача благодаря применению современной технологии лечения — ступенчатой терапии;
• уникальные двухфазные иммуномодулирующие/противовоспалительные свойства Сумамеда модифицируют иммунный ответ, повышая врожденную способность организма к антиинфекционной защите и способствуя разрешению воспаления, в том числе хронического и длительно текущего.

Литература

1. Моисеев СВ. и др. Азитромицин: старые и новые показания. Клин, фармакол. тер., 2001, 10 (5), 52-58.
2. Kozlov R.S., Sivaja O.V., Stratchounski L.S. 7-years monitoring of resistance of clinical S. pneumoniae in Russia: results of prospective multicenter study (PEHASus). Proceedings of 45th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC), 2005, Sep 21-24, New Orlean.
3. Mcintosh K. Community-acquired pneumonia in children. N. Engl. J. Med., 2002, 346 (6), 429-437.
4. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Страчунский Л.С. и др. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. Проект, 2005 г. www.antibiotic.ru.
5. Joikinen С, Heiskanem L., Juvonen H. et al. Microbial etiology of community-acquired pneumonia in the adult population of 4 municipalities in Eastern Finland. Clin. Infect. Dis., 2001, 32, 1141-1154.
6. Panpanich R., Lerttrakarnnon P., Laopaiboon M. Azithromycin for acute lower respiratory tract infections. Cochrane Database Syst. Rev., 2004, 18 (4), CD001954.
7. Optimizing antibiotic selection for CAP and cUTI in the emergency department and hospital setting: A systematic review and evidence-based treatment recommendations-Year 2005 Update. Hosp. Med. Consensus Rep., 2005, 1-85.
8. Brown R., Iannini P., Gross P., Kunkel M. Impact of initial antibiotic choice on clinical outcomes in community-acquired pneumonia. Analysis of a hospital claims-made database. Chest, 2003, 123, 1503-1511.
9. Sanchez R, Mensa J., Martinez J. et al. Is azithromycin the first choice macrolide for treatment of community-acquired pneumonia? Clin. Infect. Dis., 2003, 36, 1239-1245.
10. Martinez J., Horcajada J., Almela M. et al. Addition of a macrolide to a beta-lactam-based empirical antibiotic regimen is associated with lower in-hospital mortality for patients with bacteremic pneumococcal pneumonia. Clin. Infect. Dis., 2003, 36, 389-395.
11. Amsden G. Anti-inflammatory effects of macrolides-an underappreciated benefit in the treatment of community-acquired respiratory tract infections and chronic inflammatory pulmonary conditions? J. Antimicrob. Chemother., 2005, 55 (1), 10-21.
12. Niederman M., Mandell L., Anzueto A. et al. Guidelines for the management of adults with community-acquired pneumonia. Diagnosis, assessment of severity, antimicrobial therapy, and prevention. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2001, 163, 1730-1754.
13. Feldman R., Rhew D.,Wong J. et al. Azithromycin monotherapy for patients hospitalized with community-acquired pneumonia: A 3 1/2-year experience from a veterans affairs hospital. Arch. Intern. Med., 2003, 163, 1718-1726.
14. Lentino J., Krasnicka B. Association between initial empirical therapy and decreased length of stay among veteran patients hospitalized with community acquired pneumonia. Int. J. Antimicrob. Agents, 2002, 19, 61-66.
15. Plouffe J., Schwartz D., Kolokathis A. et al. Clinical efficacy of intravenous followed by oral azithromycin monotherapy in hospitalized patients with community-acquired pneumonia. Antimicrob. Agents Chemother. 2000, 44, 1796-1802.

Комментарии