Применение ипидакрина в восстановительном периоде ишемического инсульта

Опубликовано в журнале:
«Русский медицинский журнал», 2008, том 16, № 12, с. 1-6

Д.м.н. Е.А. Катунина
РГМУ

Сосудистые заболевания головного мозга продолжают оставаться важнейшей медико–социальной проблемой. По данным ВОЗ, ежегодно от цереброваскулярных заболеваний умирают около 5 млн. человек. Около 80% больных, перенесших инсульт, становятся инвалидами, из них 10% – тяжелыми, и нуждаются в постоянной посторонней помощи. Только 10% инсультов заканчиваются полным восстановлением нарушенных функций уже в первые недели заболевания [3,4].

Определяющим для формирования резидуального неврологического дефекта, степени адаптации и функциональной компенсации больных является восстановительный период инсульта. Восстановительный период начинается с 21 дня острого нарушения мозгового кровообращения и делится на ранний восстановительный период (до 6 мес.) и поздний восстановительный период (от 6 мес. до 2 лет). К 3–4 неделе инсульта завершается формирование очага инфаркта. Однако процессы, запущенные в первые часы заболевания, прежде всего механизмы программированной клеточной смерти – апоптоза, нарушения микроциркуляции и проницаемости гематоэнцефалитического барьера сохраняют свою значимость. В раннем восстановительном периоде инсульта идут активно репаративные процессы. Эти процессы обусловлены регрессом отека, абсорбцией некротизированных тканей, коллатеральным кровообращением в зоне повреждения. Кроме того, большое значение для процесса восстановления нарушенных функций играет пластичность здоровой ткани, окружающей область инфаркта [1,2]. Пластичность представляет собой совокупность ряда механизмов – функционирование ранее неактивных путей, спруттинг волокон сохранившихся клеток с формированием новых синапсов, реорганизация нейрональных цепей.

Влияние на процессы пластичности может быть осуществлено препаратами, обладающими:

1. полимодальным действием на метаболические процессы в мозге (ноотропы)
2. холинергическим и антихолинэстеразным действием (холин альфосцерат, ривастигмин, ипидакрин)
3. антиоксидантным эффектом (мексидол, эмоксипин)
4. нейротрофическим действием (церебролизин, актовегин, семакс).

При необходимости также проводится ангиопротекторная и симптоматическая терапия, направленная на коррекцию мышечного тонуса, улучшение нервно–мышечной проводимости, уменьшению болевого синдрома, коррекцию сна и психического статуса у больных.

Антихолинэстеразные препараты в восстановительном периоде ишемического инсульта

Применение антихолинэстеразных препаратов в раннем восстановительном периоде инсульта обусловлено возможностью влияния на обмен ацетилхолина, который является важнейшим медиатором как центральной, так периферической и вегетативной нервной системы. В центральной нервной системе холинергические нейроны находятся в стриатуме, ядре Мейнерта, лимбической системе, коре больших полушарий. Холинергическая система играет определяющую роль в процессе внимания, памяти, обучения. Ацетилхолинергическая недостаточность приводит к когнитивным нарушениям, лежит в основе «бродяжничества» и бесцельной двигательной активности, нарушений цикла «сон–бодрствование» (дневная сонливость и ночная спутанность – так называемый синдром захода солнца), зрительных галлюцинаций и др. Ацетилхолин является медиатором проведения в центральных проводящих системах мозга. Недостаток ацетилхолина в периферической нервной системе ведет к нарушению проведения импульса по периферическим нервам, блоку нервно–мышечной передачи.

Назначение антихолинэстеразных препаратов при инсульте может способствовать ускорению темпов восстановления двигательных функций, за счет нормализации проведения импульсации как по центральным, так и периферическим проводникам, улучшению когнитивных функций в результате повышения содержания ацетилхолина в стратегически важных областях мозга, а также уменьшению выраженности вегетативно–трофических расстройств.

Механизм действия антихолинэстеразных препаратов (АХЭ) связан с блокированием активности фермента ацетилхолинэстеразы, что сопровождается накоплением медиатора ацетилхолина в области синапса, то есть в области холинореактивных рецепторов. Антихолинэстеразные препараты обладают также некоторым прямым возбуждающим действием на М,Н–холинорецепторы.

Действие ацетилхолина очень кратковременно (1–2 мс), часть ацетилхолина диффундирует из области концевой пластинки, а часть гидролизуется ферментом ацетилхолинэстеразой (т.е. расщепляется на неэффективные компоненты холин и уксусную кислоту).

Исходя из стойкости взаимодействия антихолинэстеразных препаратов с ацетилхолнэстеразой, их подразделяют на 2 группы:

1. АХЭ средства обратимого действия. Их действие длится 2–10 часов. К ним относятся: физостигмин, прозерин, галантамин, оксазил, ипидакрин и другие.
2. АХЭ средства необратимого типа действия. Эти средства очень мощно связываются с ацетилхолинэстеразой на несколько дней, даже месяцев. Однако постепенно, примерно через 2 недели активность энзима может восстанавливаться. К данным средствам относятся: армин, фосфакол и другие антихолинэстеразные средства из группы фосфорорганических соединений (инсектициды, фунгициды, гербициды, боевые отравляющие вещества).

Механизм действия АХЭ препаратов складывается из облегчения:

1. нервно–мышечной передачи
2. передачи возбуждения в вегетативных ганглиях.

В результате этого АХЭ препараты вызывают значительное повышение силы сокращения скелетных мышц, расширяют периферические кровеносные сосуды, улучшают кровоснабжение мышц.

Выбор препаратов АХЭ средств определяется их активностью, способностью проникать через тканевые барьеры, длительностью действия, наличием раздражающих свойств, токсичностью. Так, пиридостигмин и оксазил отличаются большей продолжительностью действия, чем прозерин. Галантамин – лучше проникает через ГЭБ.

Кроме торможения активности ацетилхолинэстеразы, важное значение имеет продолжительность воздействия на ионные каналы, влияющая на транспорт ионов калия. Блокада калиевых каналов вызывает удлинение периода возбуждения.

Механизм действия ипидакрина

В основе действия ипидакрина лежит комбинация двух молекулярных механизмов — блокады калиевой проницаемости мембраны и ингибирования холинэстеразы. Влияние на калиевую проницаемость мембраны и удлинение периода возбуждения в пресинаптическом волокне во время прохождения нервного импульса, обеспечивает выход больших количеств ацетилхолина в синаптическую щель. Ипидакрин прочно связывается с каналом, эта связь потенциал — независима. Ипидакрин блокирует и натриевую проницаемость мембраны, но существенно слабее, чем калиевую. С действием ипидакрина на натриевую проницаемость мембраны можно частично связать его слабые седативные и анальгетические свойства.

Следует подчеркнуть, что ипидакрин действует на все звенья проведения возбуждения: он стимулирует пресинаптическое нервное волокно, увеличивает выброс нейромедиатора в синаптическую щель, уменьшает разрушение медиатора ацетилхолина ферментом, повышает активность постсинаптической клетки прямым мембранным и опосредованным медиаторным воздействием. В отличие от этого типичные ингибиторы холинэстеразы воздействуют лишь на одно звено в цепи процессов, обеспечивающих проведение возбуждения. Они уменьшают метаболизм медиатора только в холинергических синапсах, способствуют накоплению ацетилхолина в синаптической щели. Следует также отметить, что антихолинэстеразный эффект ипидакрина отличается кратковременностью (20—30 мин.) и обратимостью, в то время как блокада калиевой проницаемости мембраны обнаруживается в течение 2 часов после введения препарата.

Изучение эффективности ипидакрина в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта

Изучение эффективности ипидакрина на восстановление двигательных функций у больных, перенесших ишемический инсульт каротидной локализации, было проведено Селиховой М.В. (1992–1993 гг.) [6] под руководством проф. А.Б. Гехт на кафедре неврологии и нейрохирургии лечебного факультета РГМУ (зав. кафедрой – академик РАМН, профессор Е.И. Гусев). Ипидакрин назначался внутримышечно в дозе 2 мл 0,5% раствора 1 раз в день в течение 10 дней на фоне стандартизированной сосудистой и метаболической терапии. В исследование вошли 23 больных в возрасте от 30 до 70 лет (21 мужчина; 2 женщин). Результаты исследования сравнивались с контрольной группой (29 больных; 27 мужчин, 2 женщины в возрасте от 45 до 68 лет), которые получали ту же терапию, но без включения антихолиноэстеразных препаратов. Больные, получавшие ипидакрин и контрольной группы, были сопоставимы по тяжести общего состояния и неврологического дефицита.

Для детальной оценки двигательных, тонусных, чувствительных, вегетативных нарушений были применены шкалы: Линдмарк (1988) с бальной оценкой неврологического дефицита; а также нейрофизиологические методы исследования – магнитная стимуляция двигательных зон коры (определялось время центрального проведения, амплитуда и длительность М–ответа с m. abd. pol. bravis в покое и при фасилитации); исследование скорости распространения возбуждения по срединному нерву и регистрацией М–ответа с m. abd. pol. bravis; вызванный кожный симпатический потенциал с ладоней (ВКСП). Исследования проводились на электронейрографе «Базис» итальянской фирмы «О.Т.Е.–Биомедика». Для магнитной стимуляции использовался магнитный стимулятор Novametrix (Великобритания). Клинические и нейрофизиологические исследования проводились на 2–3 недели инсульта (за 1–2 дня до назначения ипидакрина) и в динамике на 4–5 неделе.

Согласно рекомендациям фармкомитета ипидакрин не назначался больным с выраженным замедлением сердечного ритма, с сопутствующими признаками стенокардии, бронхиальной астмой, гиперкинезах, эпилепсией. В группу обследуемых больных не включались больные, страдающие нервно–мышечными заболеваниями, а также с заболеваниями периферической нервной системы.

Трое больных прервали курс лечения в связи с развитием аллергической реакции в виде кожной сыпи на лице, шее (2 больных), в том числе в сочетании с диареей (1 больной). Ни в одном случае не возникли боли в сердце или нарушения сердечного ритма, не было ухудшения ЭКГ.

Среди больных, прошедших курс лечения ипидакрином, у 9 был инсульт с ограниченными последствиями (суммарный балл по шкале Линдмарк 400–447), у 7 – инсульт средней тяжести (суммарный балл по шкале Линдмарк 350–400) и у 4 больных – тяжелый инсульт (суммарный балл по шкале Линдмарк меньше 350). Двигательные нарушения были представлены монопарезами руки (6), гемипарезами (14) с преимущественным вовлечением руки (6), диффузным парезом руки и ноги (8). Изменения мышечного тонуса были умеренными у 12 больных, выраженными у 3, легкими у 1 пациента.

В зависимости от степени двигательного дефекта в руке, оцениваемого по подшкале Линдмарк «рука», было выделены 3 группы больных: с легким парезом (9 больных), при котором степень нарушений двигательных функций руки составила 45–57 баллов, парезом средней степени (6 больных) – 20–45 баллов, глубоким парезом (5 больных) от 0 до 20 баллов. У больных с легким парезом повышение мышечного тонуса было минимальным. Чувствительные нарушения были представлены в виде легкой гемигипалгезии. Вегетативные нарушения встречались редко в виде расстройств вазомоторных реакций и потоотделения. В группе больных со средней тяжестью пареза в руке в 63% случаев были нарушения мышечного тонуса в виде умеренной и легкой спастичности. Преобладали умеренные чувствительные и вегетативно–трофические нарушения. У третьей группы больных с глубоким парезом нарушения мышечного тонуса были значительны – гипотония, спастичность с элементами пластики, в ряде 15% случаев с формированием мышечных контрактур. У большинства больных на блю дались глубокие расстройства всех видов чувствительности, вегетативно–трофические нарушения в виде болевого синдрома, отечности кисти, гиперкератоза, что подтверждало тесную взаимосвязь трофических и двигательных нарушений.

Результаты проведенного исследования на 5–6 неделе инсульта после проведения курса лечения ипидакрином, показали его эффективность у больных с легкой и средней тяжестью пареза, что проявлялось не только нарастанием мышечной силы, но также улучшением ловкости, скорости движений, уменьшением вегетативных и чувствительных расстройств. Из 20 больных, прошедших лечение ипидакрином, полное восстановление нарушенных функций наступило у 5 больных (25% случаев), в контрольной группе в 14%.

При оценке динамики нарушенных функций в подгруппах с различной степенью тяжести пареза получены данные, представленные в таблице 1. В группе с легким и парезом средней тяжести имелось достоверное уменьшение степени общего неврологического дефицита (рТаблица 1. Динамика показателей клинических шкал (Линдмарк) на фоне лечения ипидакрином и в контрольной группе

Рис. 1. Степень прироста суммарного балла по шкале Линдмарк у больных с различной степенью пареза на фоне лечением ипидакрином и в контрольной группе.

*– p

Существенных изменений мышечного тонуса у данной группы больных не наблюдалось. У одного больного с легкой гипотонией в паретичных мышцах наблюдалась нормализация мышечного тонуса. У 2 больных гипотония в руке сменилась легкой и умеренной спастичностью после 2–3 инъекций ипидакрина.

В группе больных с глубоким парезом руки достоверных отличий динамики неврологического дефицита, степени пареза по сравнению с контрольной группой отмечено не было (табл. 1). Несколько более значительным был регресс чувствительных нарушений. У 3 больных с высоким мышечным тонусом на фоне инъекций ипидакрина спастичность увеличилась. Увеличение тонуса у 2 больных сопровождалось увеличением объема активных движений в конечностях, нарастанием мышечной силы. Значительной динамики вегетативно–трофических нарушений выявлено не было.

У больных с легким и парезом руки средней тяжести на фоне лечения ипидакрином наблюдалось достоверное уменьшение времени центрального моторного проведения (ВЦП) при магнитной стимуляции на пораженной стороне, более выраженное у больных с легким парезом (рТаблица 2. Динамика показателей при магнитной стимуляции у больных с различной тяжестью пареза руки на фоне лечением ипидакрином

Таблица 3. Динамика показателей ЭНМГ исследования и ВКСП у больных с различной тяжестью пареза руки в динамике на фоне лечения ипидакрином

У больных с глубоким парезом из 5 больных с полным блоком проводимости по двигательным волокнам при магнитной стимуляции на паретичной стороне только у 1 больного наблюдалось появление М–ответа. При ЭНМГ–исследовании, а также исследовании ВКСП достоверной динамики показателей не наблюдалось (табл. 2, 3). Отсутствие динамики электрофизиологических показателей коррелировало с отсутствием значимых изменений в клинической картине этой группы больных.

Результаты проведенного исследования показали, что применение ипидакрина у больных в восстановительном периоде ишемического инсульта эффективно у больных с легкой и средней тяжестью пареза. Назначение ипидакрина данной группе больных способствовало более полному восстановлению двигательных, чувствительных, вегетативно–трофических нарушений по сравнению с больными контрольной группы. Надо отметить, что нарастание силы в конечностях сопровождалось увеличением мышечного тонуса. Усиление спастичности наблюдалось у больных с изначально высоким мышечным тонусом и глубоким парезом. У больных с гипотонией нормализация или небольшое повышение мышечного тонуса расценивалось как положительный момент, способствующий нарастанию двигательной активности.

Положительная динамика со стороны двигательных нарушений на фоне лечения ипидакрином сопровождалась уменьшением времени центрального моторного проведения при магнитной стимуляции, что свидетельствовало об улучшении проводимости по кортико–спинальным волокнам, улучшению функциональной активности мотонейронов коры при подготовке и реализации движений. Подобный эффект, вероятно, связан с блокирующим влиянием ипидакрина на калиевые каналы пресинаптической мембраны, увеличением высвобождения ацетилхолина и увеличением чувствительности интернейронов коры к возбуждающим импульсам.

На фоне применения ипидакрина также наблюдалось улучшение проводимости по постганглионарным симпатическим волокнам (уменьшалась латентность и увеличивалась амплитуда ВКСП), что отражало способность препарата стимулировать процессы передачи нервного импульса в вегетативных ганглиях.

Эффективность назначения ипидакрина у больных с ишемическим инсультом в каротидном и вертебрально–базилярном бассейнах была показана в исследовании, проведенном в Запорожском государственном медицинском университете А.А. Козелкиным и соавт. [5]. Ипидакрин назначался по 20 мг 3 раза в день в течение 3–4 недель. Результаты исследования показали, что назначение ипидакрина способствовало уменьшению выраженности двигательных и афатических нарушений. У больных с вертебрально–базилярном инсультом ускорялся регресс бульбарных нарушений (дизартрии, дисфонии, дисфагии). Наилучшие результаты отмечены при раннем назначении препарата с 1–2 недели инсульта.

Таким образом, назначение ипидакрина способствовало увеличению эффективности реабилитационных мероприятий в восстановительном периоде ишемического инсульта в каротидной и вертебро–базилярной системах и ускоряло регресс очаговой симптоматики – особенно двигательных и бульбарных нарушений.

ЛИТЕРАТУРА
1. Гехт А.Б. Ишемический инсульт: вторичная профилактика и основные направления фармакотерапии в восстановительном периоде. Журн. Consilium medicum, 2001, том 3, №5.
2. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга.М., 2001.
3. Гусев Е.И. Проблема инсульта в России. Приложение к журналу неврологии и психиатрии «Инсульт», выпуск 9, 2003.
4. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Стаховская Л.В. и соавт. Эпидемиология инсульта в России. Журн. Consilium medicum, 2003. Специальный выпуск
5. Козелкин А.А., Сикорская М.В., Козелкина С.А. Опыт применения препарата нейромидин у больных с ишемическими инсультами в остром и раннем восстановительном периодах. //Журн. Украинский вестник психоневрологии, 2004. том 12, выпуск 12 (39).
6. Селихова М.В. Диагностика и лечение двигательных нарушений у больных в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта. Дис. канд. мед. наук. М., 1993.
7. Столярова Л.Г. Реабилитация больных перенесших инсульт. М., 1979.

Комментарии