Возможности применения комбинации пирацетам+циннаризин в лечении хронической недостаточности мозгового кровообращения

Статьи Опубликовано в журнале:
«РУССКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ» Неврология; ТОМ 15; № 23; 2007; стр. 1-5.

Д.м.н. О.Л. Бадалян, д.м.н. С.Г. Бурд, А.А. Савенков, О.Ю. Тертышник, Е.В. Юцкова.
ГОУ ВПО РГМУ Росздрава.

Хроническая недостаточность мозгового кровообращения (ХНМК) - самая распространенная цереброваскулярная патология, также является одной из наиболее частых болезней, приводящих к инвалидизации. Наиболее значимыми ее причинами принято считать атеросклероз, гипертоническую болезнь и их сочетания, сахарный диабет, различные заболевания, в том числе системные, сопровождающиеся поражением сосудов, болезни крови, приводящие к увеличению ее вязкости [Гусев Е.И. и соавт., 2002]. Прогрессирование ХНМК может сопровождаться эпизодами острой церебральной ишемии, нарастанием неврологической симптоматики и когнитивного дефицита (вплоть до деменции).

Некоторыми авторами выделяются стадии ХНМК: начальные проявления недостаточности мозгового кровообращения (НПНМК) и собственно дисциркуляторная энцефалопатия (ДЭ) [Шмидт Е.В., Максудов Г.А., 1971].

Проявления НПНМК характеризуются непостоянным чувством тяжести в голове, иногда кратковременными головокружениями, ощущением неустойчивости при ходьбе. Также патогномоничными являются следующие симптомы: быстрая утомляемость, снижение памяти, скорости мышления, периодическая головная боль, шум в голове, расстройства сна. Нарастающие проявления НПНМК приводят к развитию следующей стадии ХНМК - дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭ).

Энцефалопатия - диффузное, мультифокальное поражение мозга, при котором в связи с различными факторами (кроме инфекционно-воспалительных процессов в мозге) имеются не только субъективные жалобы на головную боль, быструю утомляемость, угнетение когнитивных функций и т.п., но и объективные признаки многоочаговой или диффузной органической патологии головного мозга, которые выявляются при неврологическом и нейропсихологическом обследовании больного [Гусев Е.И. с соавт., 2002 год].

Дисциркуляторная энцефалопатия (ДЭ) обусловлена хронической недостаточностью мозгового кровообращения, вызывающей диффузные изменения в ткани головного мозга и рассеянную неврологическую микросимптоматику, зачастую в сочетании с эмоциональной лабильностью и снижением интеллектуально-мнестических функций. ДЭ обычно развивается на фоне общей сосудистой патологии.

Симптоматика ДЭ формируется в результате нарушения связей между корой и подкорковыми структурами (феномен «разобщения»). Причиной «разобщения» являются диффузные изменения белого вещества головного мозга, коры, базальных ядер [3].

Дисциркуляторная энцефалопатия гетерогенна. Обычно выделяют следующие ее варианты:
1)атеросклеротическая;
2)гипертоническая дисциркуляторная;
3)венозная;
4)смешанные формы.

По выраженности клинической картины ДЭ различают 3 стадии ее развития. При ДЭ I трудоспособность обычно сохранена, при ДЭ II в той или иной степени снижена, а в III стадии больной, как правило, нетрудоспособен.

Среди всех ДЭ наиболее часто встречается атеросклеротическая дисциркуляторная энцефалопатия . По определению ВОЗ, «атеросклероз - это вариабельная комбинация изменений внутренней оболочки (интимы) артерий, включающих накопление липидов, сложных углеводов, фиброзной ткани, компонентов крови, кальцификацию и сопутствующие изменения средней оболочки (медии).

Для I стадии ее развития характерны легкие когнитивные нарушения, которые могут быть компенсированы за счет изначально высокого интеллекта и устойчивых профессиональных навыков. По образному выражению академика Л.О. Бадаляна, «в пламени мысли сгорают липиды мозга».

Во II стадии работоспособность постепенно снижается, возникает брадипсихия, возможны личностные изменения - обидчивость, эгоистичность, сужение круга интересов. В неврологическом статусе нередко наблюдаются элементы акинетико-ригидного синдрома. Трудоспособность снижена, и обычно эти пациенты являются инвалидами III или II группы.

В III стадии развития атеросклеротической ДЭ происходит постепенное усугубление изменений, характерных для ДЭ II. Когнитивные нарушения достигают степени умеренной или выраженной деменции, в наличии значительная рассеянная очаговая неврологическая симптоматика, проявления пирамидной недостаточности, экстрапирамидная патология, мозжечковые расстройства, псевдобульбарные симптомы. Характерны снижение критики к своему состоянию, утрата возможностей самообслуживания, больные нуждаются в постороннем уходе. Данная стадия соответствует инвалидности II, а затем и I группы.

Среди различных проявлений атеросклеротической ДЭ характерной является поллакигипния (сонливость после еды) и так называемая триада Виншейда: сочетание головной боли, головокружения и расстройств памяти.

В III стадии атеросклеротической ДЭ возможно появление псевдоальцгеймеровской формы атеросклероза мозговых сосудов, известной как болезнь Гаккебуша-Гейера-Геймановича. Описана отечественными психоневрологами в 1912 г Деменция, сопровождающаяся выраженными нарушениями памяти, появлением конфабуляций, некритичности, расстройств гнозиса и праксиса. Дистрофические процессы при этой форме наиболее выражены в левой височно-теменной области.

Хроническая гипертоническая энцефалопатия (ХГЭ) - форма ДЭ, обусловленная различными типами гипертонической болезни. Термин «гипертоническая энцефалопатия» был предложен в 1928 г немецкими невропатологами B.S. Oppengheimer и A.V. Fishberg. Дебют заболевания - обычно 30-50 лет. Для него характерны изменения сосудов мозга, обусловленные артериальной гипертензией. Изменения в веществе мозга имеют вид мелких очагов деструкции различного характера и давности.

ХГЭ также имеет 3 стадии развития, облигатным критерием для постановки диагноза гипертонической ДЭ является артериальная гипертензия (АД выше 180/90 мм рт.ст.) в течение 5-10 лет; при этом должны быть и другие признаки артериальной гипертензии: гипертоническая ангиопатия сетчатки, гипертрофия миокарда и т.п.

В.А. Карлов и соавт. (1987) считают, что одним из ведущих факторов в патогенезе ДЭ у больных с артериальной гипертензией является тотальный и равномерный застой крови в венозной системе головы, возможна общая флебопатия.

Для ранних стадий ХГЭ характерны транзиторные нарушения в виде затылочной головной боли, неврозоподобного синдрома, шума в голове. Затем возможны двусторонние пирамидные нарушения, тремор, проявления акинетико-ригидного синдрома. Со временем могут возникать личностные расстройства, малодушие, утрата прежних интересов. Развивается утрата навыков самообслуживания, потеря контроля тазовых функций. При ХГЭ чаще, чем при атеросклеротической ДЭ возможна расторможенность, склонность к аффективным реакциям.

Необходимо отметить, что в стадии III ХГЭ у больных имеет место также и выраженный атеросклероз, и развившая ДЭ имеет черты атеросклеротической энцефалопатии, в частности нарастающие проявления деменции. Некоторые авторы [В.А. Карлов и соавт., 1987] считают, что правильнее говорить о ДЭ у больных с артериальной гипертензией.

Одним из вариантов ДЭ, который имеет смешанный генез (гипертония + атеросклероз), но чаще развивается как следствие ХГЭ, является энцефалопатия Бинсвангера. При этой форме характерны нарушения функции перфорирующих сосудов мозга и развитие множественных лакунарных образований в белом веществе больших полушарий. В 1962 г. G. Olszewski предложил называть энцефалопатию Бинсвангера подкорковой атеросклеротической энцефалопатией. В клинической картине доминируют нарушения памяти и двигательные нарушения по подкорковому типу. Хотя больные этой формой ДЭ обычно осознают утрату прежнего уровня своих интеллектуальных возможностей, явления деменции прогрессируют. КТ обычно выявляет множественные лакунарные очаги - участки низкой плотности в белом веществе мозга, особенно в его паравентрикулярных зонах.

Венозная энцефалопатия обычно возникает у больных с различными формами сердечной и сердечно-легочной патологии, артериальной гипотензией.

Характерной является тупая, диффузная головная боль, усиливающаяся при физических нагрузках, несистемное головокружение, утомляемость, нарушения сна, признаки мелкоочагового поражения мозга. Возможны тошнота, рвота, признаки внутричерепной гипертензии.

Стратегия лечения хронической цереброваскулярной недостаточности предполагает воздействие на основной патологический процесс, базовые звенья которого - гипертоническая болезнь и атеросклероз. Адекватное сочетание антигипертензивных препаратов с диуретиками, статинами, адренергическими блокаторами, транквилизаторами, антидепрессантами приводит в большинстве случаев к обнадеживающим результатам. Также реконструктивная сосудистая хирургия при стенозирующих процессах брахиоцефальных артерий обычно дает положительный эффект. Кроме того, в настоящее время понятие «качество жизни» также прочно вошло в наш обиход, предполагая помимо физического еще и интеллектуальное долголетие.

Терапевтические мероприятия при ХНМК должны быть направлены на улучшение церебральной гемодинамики и повышение функциональных возможностей мозга. В связи с этим важное место в лечении ДЭ занимают вазоактивные препараты и ноотропы. В последнее время на отечественном фармацевтическом рынке появились комбинированные препараты, которые нашли широкое применение в неврологии. К таким препаратам относится, в частности, Омарон, одна таблетка которого содержит 400 мг пирацетама и 25 мг циннаризина.

Термин «ноотроп» был впервые введен в 1972 г. для описания специфических эффектов пирацетама, таких как улучшение памяти, способности к обучению, активирование интегративных функций мозга, а также повышение сопротивляемости нервной системы к неблагоприятным воздействиям.

Ноотропы существенно улучшают когнитивные функции и качество жизни. Метаболическая терапия увеличивает компенсаторные возможности головного мозга и нейрональную пластичность, под которой в настоящее время понимают способность нейронов менять свои функциональные свойства в процессе жизнедеятельности - увеличивать количество дендритов, образовывать новые синапсы, изменять мембранный потенциал. Вероятно, нейрональная пластичность лежит в основе процесса восстановления утраченных функций, который наблюдается после нетяжелого инсульта [4,7].

Самым известным препаратом группы ноотропов является пирацетам. В эксперименте установлено, что применение пирацетама способствует увеличению внутриклеточного синтеза белка, утилизации глюкозы и кислорода. На фоне применения данного препарата отмечается также увеличение кровоснабжения головного мозга, что, вероятно, носит вторичный характер по отношению к увеличению метаболических процессов. В последние годы некоторые тонкие механизмы действия ноотропов на нервную систему получили подтверждение как в клинике, так и в экспериментальных исследованиях. Оказалось, что влияние пирацетама на утилизацию кислорода и обмен глюкозы зависит от условий, в которых протекает этот процесс. В аэробных условиях пирацетам увеличивает поглощение кислорода и гликолиз приблизительно на 30%. В условиях гипоксии пирацетам усиливает гликолиз за счет активации пентозофосфатного цикла. Кроме того, в условиях гипоксии пирацетам увеличивает синтез аденозинтрифосфата (АТФ), кругооборота АТФ - цАМФ в нейронах. Этот процесс происходит не за счет анаэробного окисления, так как уровень лактата при этом не повышается. Индукция пирацетамом пентозофосфатного, гексозофосфатного циклов и аденилаткиназы в конечном итоге ведет к улучшению утилизации кислорода тканями мозга. Установлено, что пирацетам увеличивает активацию фосфолипаз с повышением обмена фосфатилхолина и фосфатидилэтаноламина, белкового синтеза, а также синтеза и кругооборота цитохрома b5. При этом увеличивается текучесть клеточной мембраны и ингибируются процессы перекисного окисления липидов [5,10].

Несмотря на то что по своей химической структуре пирацетам можно рассматривать как циклическое производное ГАМК, согласно данным фармакокинетического исследования препарата, циклическая часть его молекулы не подвергается размыканию с образованием ГАМК, которая могла бы оказывать прямой эффект на передачу нервного импульса. Не обладая непосредственным влиянием на обмен нейромедиаторов, препарат все же улучшает межнейронную передачу. Пирацетам достоверно повышает содержание серотонина (5-НТ) во фронтальной коре мозга и уменьшает - в полосатом теле, гипоталамусе и стволе мозга. Уровень дофамина под воздействием пирацетама повышается во фронтальной коре и полосатом теле. Влияние пирацетама на холинергическую систему мозга проявляется в усилении синтеза и выброса ацетилхолина, обратного захвата холина тканями мозга, в повышении чувствительности и числа мускариновых рецепторов. При исследовании скорости оборота моноаминов установлено, что пирацетам ускоряет обмен дофамина в коре мозга и гипоталамусе, ускоряет оборот норадреналина в стволе мозга и замедляет его в полосатом теле и гипоталамусе [7,8].

Установлен положительный клинический эффект пирацетама у пациентов с легкими когнитивными нарушениями возрастного характера, в восстановительном периоде ишемического инсульта, особенно при корковых очагах с клиникой афазии [4,7].

Стимулирующее действие препарата особенно отчетливо проявляется при астенических синдромах. Пирацетам способствует редукции остаточных явлений неврологического дефекта, устранению нарушений вегетативной регуляции, улучшению общего самочувствия и работоспособности.

Циннаризин является селективным блокатором кальциевых каналов IV типа. Он ингибирует поступление в клетки ионов кальция и уменьшает содержание кальция в нейронах и гладкомышечных клетках сосудов. Циннаризин обладает спазмолитическим действием на гладкую мускулатуру мозговых артерий за счет ингибирования ряда вазоактивных веществ (адреналина, норадреналина, ангиотензина, вазопрессина). Доказано нормализующее действие циннаризина на мозговой кровоток. Он улучшает мозговое, коронарное и периферическое кровообращение, уменьшает возбудимость вестибулярного аппарата и повышает устойчивость тканей к гипоксии. Циннаризин также обладает и седативным компонентом действия, что связывают с его свойствами антагониста Д2-дофаминовых рецепторов.

На моделях экспериментальной гипоксии было показано, что комбинация пирацетама с циннаризином является синергической, т.е. обладает выраженным противогипоксическим действием, превышающим таковое при применении компонентов по отдельности. Основной механизм действия такого комбинированного препарата (Омарон ) обусловлен нейро-метаболическим действием пирацетама на обмен веществ в нервной ткани и вазодилатирующим действием циннаризина на мозговые сосуды.

Наиболее важное проявление действия пирацетама - активация интеллектуальных функций, повышение способности к обучению и улучшение памяти. Пирацетам стимулирует передачу возбуждения в центральных нейронах, облегчает передачу информации между полушариями головного мозга, улучшает энергетические процессы и кровоснабжение мозга. Пирацетам активно применяется для лечения заболеваний центральной нервной системы, сопровождающихся головокружением, снижением концентрации внимания, эмоциональной лабильностью, снижением интеллекта и нарушениями памяти.

Побочные явления при приеме пирацетама встречаются редко и, как правило, выражены незначительно: нарушения сна (при приеме препарата в вечернее время), желудочно-кишечные расстройства, возбуждение, головные боли наблюдаются примерно в 6-7% случаев. Сочетание пирацетама с циннаризином (Омарон) практически полностью нивелирует данные нарушения.

К. Константинов, Й. Йорданов при двойном слепом исследовании комбинации пирацетама с циннаризином по сравнению с плацебо у 77 больных с клиническими проявлениями церебрального атеросклероза (49 женщин и 28 мужчин), преходящими нарушениями мозгового кровообращения (25 больных) и с легким инсультом в анамнезе (7 больных) выявили, что наиболее эффективно прием указанной комбинации влиял на расстройства ориентации, эмоциональные нарушения (беспокойство, тревогу, страх, депрессию, раздражительность), различные проявления недостаточности кровоснабжения мозга (головокружение, шум в ушах, головную боль, нарушение сна), менее эффективно - на расстройство памяти, психическую заторможенность. Препарат хорошо переносился. Из побочных явлений были выявлены небольшое снижение диастолического давления у 11 больных в течение 1-й недели, сонливость - у 3 больных, тошнота - у 2 больных, которые не потребовали отмены терапии или назначения дополнительных препаратов.

Попов и др. изучали терапевтический эффект данной комбинации в 45-дневном двойном слепом исследовании у 60 пациентов с перенесенным нарушением мозгового кровообращения (30 пациентов получали комбинированный препарат и 30 - плацебо). Общая клиническая оценка показала, что препарат значительно эффективнее плацебо. Авторы наблюдали значительное улучшение у 20 больных (66,6%), слабое или умеренное - у 8 (26,6%). У 9 больных эффект развился на 10-15-й день лечения, но явное улучшение наступило после 20-25 дней приема пирацетама с циннаризином.

Бойко А.Н. и соавт. (2005) изучили эффективность комбинации у 60 больных с дисциркуляторной энцефалопатией. В исследование включались больные с ДЭ I-II ст., не имеющие грубого когнитивного или очагового неврологического дефицита и не прекратившие трудовую деятельность. На фоне приема препарата отмечалось уменьшение выраженности неврологических нарушений, и прежде всего это касалось выраженности статической и динамической атаксии, уменьшение нистагма, чувствительных нарушений. Достоверным оказался регресс таких проявлений заболевания, как головная боль, головокружение, утомляемость. Несколько менее выраженными оказались изменения со стороны когнитивных функций.

Авторы отмечают хорошую переносимость комбинированного препарата, удобство дозирования, отсутствие необходимости принимать несколько таблетированных препаратов, повышающее комплаентность больных.

Батышева Т.Т. и соавт. (2004) применяли препарат для лечения синдрома хронической усталости у 50 больных, 29 из которых страдали рассеянным склерозом, остальные - дисциркуляторной энцефалопатией и имели в анамнезе преходящие нарушения мозгового кровообращения. После окончания курса лечения отмечено достоверное улучшение в виде снижения выраженности астении, увеличения физической активности, улучшение настроения, сна и аппетита.

Данные исследования позволяют сделать вывод о полимодальном механизме действия комбинации пирацетам+циннаризин и рекомендовать ее для широкого применения у больных сосудистыми заболеваниями мозга.

Литература
1. Батышева Т.Т., Матвиевская О.В., Маневич Т.М., Бойко А.Н. Фармакоэкономические аспекты лечения больных с хроническими формами нарушения мозгового кровообращения фезамом, пирацетамом и циннаризином. Трудный пациент. 2004, 4: 12-17.
2. Бойко А.Н., Батышева Т.Т, Матвиевская О.В, Маневич Т.М., Гусев Е.И. Особенности формирования и подходы к лечению синдрома хронической усталости у больных молодого возраста с очаговым поражением головного мозга. Журнал неврол. и психиатр. 2005: 11:53-59.
3. Гусев Е.И. с соавт. //Клиническая неврология. - М.: Медицина, 2002. - Т. 2, с. 25-31.
4. Гусева М.Р., Дубовская Л.А. Препарат фезам в клинической практике офтальмолога. Показания к применению при заболеваниях глаз у детей. Офтальмология 2004;! (4): 44-49.
5. Кабанов А.А, Бойко А.Н., Еськина Т.А. и др. Применение фезама у больных с хроническими формами нарушения мозгового кровообращения.// Неврологический журнал. 2004; 9: 33 -35.
6. В.А. Карлов и соавт., Неврология, 1987
7. Одинак М.М. Военная неврология. С-Пб., 2004, -355 с.
8. Селицкая Т.И. Центральная атеросклеротическая хориоретинопатия. Томск: Изд-во Том. ун-та, 1985, 131с.
9. Яхно Н.Н., Дамулин И.В. Дисциркуляторная энцефалопатия и сосудистая деменция у пожилых//РМЖ, 1997; 5:20-24
10. Preoteasa D, Popescu M., Mocanu C, Camen D. Free radicals and respiratory pathology. Oftalmologia. 2001; 54 (4): 73-82.

Комментарии