Возможности дротаверина (Но-Шпы) в лечении синдрома раздраженного кишечника
СтатьиОпубликовано в журнале:
«Врач», 2011, № 14, с. 1-4
М. Пчелинцев, кандидат медицинских наук СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург
ABILITIES OF DROTAVERINE (NO-SPA) IN THE TREATMENT OF IRRITABLE BOWEL SYNDROME
M. Pchelintsev, Candidate of Medical Sciences Acad. I.P. Pavlov Saint Petersburg State Medical University
The paper analyzes pathogenetic mechanisms for development of irritable bowel syndrome (IBS) and discusses possible medicinal approaches to its correction. It also compares the advantages and disadvantages of spasmolytics with different mechanisms of action in treating IBS.
Key words: irritable bowel syndrome, spasmolytics, No-Spa.
Проанализированы патогенетические механизмы развития синдрома раздраженного кишечника (СРК). Обсуждаются возможные медикаментозные подходы к его коррекции. Сопоставляются преимущества и недостатки спазмолитиков с различными механизмами действия в лечении СРК.
Ключевые слова: синдром раздраженного кишечника, спазмолитики, Но-шпа.
Синдром раздраженного кишечника (СРК) – функциональное нарушение, при котором боль и дискомфорт в животе сопровождаются поносами, запорами, качественными и количественными изменениями стула [14]. Очень часто этим функциональным нарушениям сопутствуют достаточно интенсивные боли по ходу кишечника. СРК относится к весьма распространенным заболеваниям желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), наблюдается у 10–15% населения и является частой причиной обращения к врачам. Многочисленные исследования моторики ЖКТ, изучение ее связи с психоэмоциональным статусом привели к формированию представления о СРК как о заболевании, при котором боль в животе и нарушения стула связаны между собой в единый синдром. Это понимание стало основанием для формирования современных критериев диагностики и лечения СРК, зафиксированных в Римских консенсусах [14, 16, 24]. Клинические проявления СРК представлены дискомфортом в животе или болью, выраженность которых снижается после дефекации и которые связаны с изменением частоты и формы стула. Согласно Римским критериям III, названные симптомы при СРК сохраняются не менее 6 мес, в том числе в течение 3 мес проявляются постоянно. Патогенез СРК до конца не выяснен. Он характеризуется сочетанием разных факторов: влиянием окружающей среды; психосоциальной сферы; генетической предрасположенностью, определяющей патофизиологические реакции слизистой оболочки кишки на воздействие биологически активных веществ; перенесенными инфекциями [6, 13, 15, 20, 27].
Несмотря на традиционное представление об СРК как о функциональном заболевании кишечника, накапливается все больше данных о наличии при нем морфологических изменений в разных отделах кишечника [6]. Однако несомненной особенностью больных СРК является появление боли в животе в ответ на стрессы и диетические нарушения. Появление боли и изменение моторики ЖКТ связывают с повышенной чувствительностью механорецепторов мышц кишечника [19]. При этом у лиц с СРК снижен болевой порог, а висцеральная чувствительность значительно выше, чем у здоровых людей.
Лечение пациентов с СРК, несомненно, должно быть комплексным и определяться выраженностью того или иного симптома. Нередко больные с СРК, особенно со средней и тяжелой его степенями, нуждаются в помощи психотерапевта. Часто им необходимы трициклические антидепрессанты. Лечение антидепрессантами должно продолжаться не менее 3–4 нед и при достаточно отчетливом эффекте может длиться до года. За рубежом широко используют серотонинергические препараты, которые можно отнести к группе энтерокинетиков. Регулированию функции кишечника способствуют нейротрансмиттеры, к которым относится серотонин (5-гидрокситриптамин). Серотонин продуцируют клетки гастроин-тестинальной эндокринной системы. Он стимулирует перистальтику, связываясь с рецепторами серотонина разных подтипов. Активация рецепторов серотонина (5HT3-рецепторов) улучшает кишечную моторику, секрецию и чувствительность. Антагонисты этих рецепторов замедляют транзит по толстой кишке, тормозят гастроцекальный рефлекс и уменьшают чувствительность рецепторов кишки к растяжению [17]. При СРК с преобладанием диареи применяют антагонист рецепторов 5HT3 (алосетрон), а в случаях преобладания запора – агонист 5HT4-рецепторов (тегасерод). Сильное энтерокинетическое действие оказывает прукалоприд – селективный агонист 5HT4-рецепторов.
К регуляторам моторики кишечника относится также тримебутин. Эффект тримебутина обусловлен влиянием на опиоидные рецепторы ЖКТ. Он снижает висцеральную гиперчувствительность слизистой оболочки кишечника, восстанавливает нормальную физиологическую активность его мускулатуры при повышенной и сниженной скорости транзита. Тримебутин можно использовать при всех подтипах СРК.
Нарушение транзита по кишечнику при СРК очень часто связано с избыточным сокращением гладких мышц, что приводит к достаточно интенсивному болевому синдрому. В России к числу препаратов, наиболее широко применяемых для лечения СРК, относятся спазмолитики, которые назначают при всех клинических вариантах заболевания и которые влияют на основные проявления заболевания (уменьшают боль, нормализуют частоту стула). Важно, что, ликвидируя или предотвращая спазмы гладкой мускулатуры, т.е. нормализуя функционирование кишки, спазмолитики оказывают выраженное анальгетическое действие, но при этом не влияют на механизмы передачи болевого импульса. В отличие от ненаркотических и опиоидных (наркотических) анальгетиков они не представляют существенной угрозы «стирания» симптоматики при тяжелом органическом поражении кишечника, которое иногда дебютирует под «маской» СРК.
Арсенал используемых сегодня спазмолитиков определяется современным представлением о патологической физиологии чрезмерно длительного сокращения гладкомышечной клетки – спазма. Процесс сокращения мышечной клетки опосредуется концентрацией в ее цитоплазме ионов кальция, попадающих из внеклеточного пространства через кальциевые (медленные) каналы клеточных мембран. Другой источник кальция – внутриклеточные депо, больше представленные в гладкой мускулатуре толстой кишки и меньше – в тонкой кишке, в том числе в двенадцатиперстной. Высвобождение этой фракции ионов кальция приводит к фазовому сокращению мышечной клетки [11]. Кальций взаимодействует с кальмодулином, активирует киназу легких цепей миозина, которая отщепляет фосфорный остаток от молекулы аденозинтрифосфата, связанной с миозином, что ведет к взаимодействию актина и миозина и сокращению клетки. Важнейшую роль в функционировании мышцы играет система циклических нуклеотидов [2]. Циклический аденозинмонофосфат (ц-АМФ) и циклический гуанозинмонофосфат (ц-ГМФ) тормозят высвобождение внутриклеточного кальция и вход ионов кальция внутрь клетки (ц-АМФ), ослабляют взаимодействие ионов кальция с кальмодулином (ц-ГМФ). Уровни ц-АМФ и ц-ГМФ контролируются фосфодиэстеразой (ФДЭ), разрушающей эти нуклеотиды. Таким образом, чем выше активность ФДЭ, тем ниже концентрации ц-АМФ и ц-ГМФ, выше концентрация ионов кальция в цитоплазме и тонус мышечной клетки и наоборот.
Один из наиболее распространенных медиаторов, влияющих на процесс мышечного сокращения, – ацетилхолин. При его взаимодействии с мускариновыми холинорецепторами (М-холинорецепторами) открываются натриевые каналы, ионы натрия поступают в мышечную клетку, вследствие чего происходит деполяризация мембраны. Деполяризация, в свою очередь, приводит к открытию кальциевых каналов и поступлению кальция внутрь клетки, повышению его внутриклеточной концентрации и мышечному сокращению. Таким образом, активация ацетилхолином М-холинорецепторов способствует сокращению гладкомышечной клетки, а блокада – снижению ее тонуса; поэтому в качестве спазмолитиков и назначают М-холиноблокаторы [9, 11].
С описанными механизмами регулирования концентрации кальция внутри мышечной клетки связаны следующие механизмы фармакологического воздействия препаратов из группы спазмолитиков на тонус кишечника [12]:
- блокада нейротропного воздействия, т.е. блокирование действия ацетилхолина на М-холинорецептор (атропин, гиосцина бутилбромид);
- торможение активности ФДЭ IV (дротаверин – Но-шпа);
- блокада входа ионов кальция (блокаторы кальциевых каналов – пинаверия бромид);
- блокада выхода кальция из внутриклеточных депо (мебеверин).
М-ХОЛИНОЛИТИКИ (БЛОКАТОРЫ М-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРОВ)
Это одна из старейших групп лекарственных средств, применяемых для лечения патологии ЖКТ Холинолитики традиционно эффективнее воздействуют на верхние отделы ЖКТ, билиарную систему и поджелудочную железу. Они успешно применяются при болях в животе, обусловленных спазмом в верхних отделах ЖКТ: при дисфункции сфинктера Одди, дискинезии желчевыводящих путей, пилороспазме. Значительно большее влияние М-холинолитиков на моторику желудка, чем толстого кишечника, связано с неодинаковой плотностью М-холинорецепторов в разных отделах ЖКТ [4]. Наибольшее количество рецепторов локализуется в желудке, значительно меньше их в кишечнике. Практически все известные препараты группы М-холинолитиков созданы много лет назад. Так, один из наиболее часто применяющихся сегодня в России и ряде стран мира «современных» М-холинолитиков – гиосцина бутилбромид – был создан в Германии в 1951 г. Препарат выгодно отличается от атропина большей селективностью воздействия на М1- и М3-подтипы рецепторов, которых больше всего в верхних отделах ЖКТ, желчного пузыря и билиарных протоков, что и определяет его частое использование при данной патологии [5]. Важно, что в отличие от атропина препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер. В то же время невысокое сродство к тканевым барьерам определяет его низкую (8–10%) системную биодоступность, что неизбежно приводит к вариабельности проявлений действия при энтеральном введении. К тому же выраженность эффекта гиосцина бутилбромида зависит от исходного тонуса парасимпатической нервной системы, определяющего существенные индивидуальные различия эффективности препаратов у пациентов с разной выраженностью ваготонии. Гиосцина бутил -бромид накапливается в гладкой мускулатуре ЖКТ и выводится из организма в неизмененном виде почками.
Препарат весьма эффективен при спастических состояниях (острых и хронических) верхних отделов ЖКТ и панкреатобилиарной системы. В то же время его спазмолитическое действие на тонкую и толстую кишку реализуется при его введении в высоких дозах, подчас превышающих терапевтические. Поэтому при спастических состояниях кишечника, в том числе в рамках проявлений СРК, целесообразнее применять миотропные спазмолитики, например, дротаверин (Но-шпу) [21]. В связи с широким распространением М-холинорецепторов в организме препараты группы М-холинолитиков могут давать нежелательные эффекты при сочетанной патологии. Так, достаточно часто СРК сочетается с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. Гиосцина бутилбромид и другие М-холинолитики усиливают проявления рефлюкс-эзофагита вследствие расслабления нижнего пищеводного сфинктера и увеличения заброса кислого содержимого в пищевод. При хронических обструктивных заболеваниях легких в случае системного применения М-холинолитиков может произойти сгущение бронхиального секрета. У мужчин с доброкачественной гиперплазией предстательной железы возможны ухудшение уродинамики (вплоть до острой задержки мочи) и снижение потенции. Холинолитики, включая гиосцина бутилбромид, противопоказаны при глаукоме, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, органических стенозах ЖКТ, тахиаритмиях [26].
М-холинолитики достаточно активно вступают в нежелательные лекарственные взаимодействия. Так, их эффект значительно усиливается при сочетании с трициклическими антидепрессантами и антигистаминными препаратами.
БЛОКАТОРЫ НАТРИЕВЫХ КАНАЛОВ
Действие этих препаратов основано на изменении деполяризации мембраны гладкомышечных клеток ЖКТ, снижении проницаемости мембраны для внеклеточного натрия и, кроме того, косвенном подавлении выхода калия из клетки. В результате нарушаются процессы деполяризации и блокируются внутриклеточные кальциевые депо. Наиболее известный препарат данной группы – производное вератровой кислоты мебеверин. Он связывается с молекулярными структурами натриевых каналов, не затрагивая холинорецептор, уменьшает отток калия из клетки, чем устраняет спазм, не вызывая гипотонии кишки [25]. Мебеверин метаболизируется при прохождении через стенку кишечника и печень. Метаболиты препарата выводятся с мочой. Мебеверин широко назначают при СРК, а также при вторичных спазмах, обусловленных органическим заболеванием кишечника и желчевыводящих путей. Он используется исключительно в плановом порядке, т.е. предусматривается только курсовое лечение. Эффективность мебеверина не всегда проявляется при монотерапии. Так, в обширном фармакоэпидемиологическом исследовании [18] показано, что в случае его назначения при СРК в сравнении с контролем (стандартная терапия) требуется дополнительная лекарственная поддержка, что ведет к увеличению затрат.
ИЗБИРАТЕЛЬНЫЕ БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ
Представителями препаратов данной группы являются пинавериума бромид и альверина цитрат. Они избирательно блокируют потенциалзависимые кальциевые каналы L-типа гладкой мускулатуры кишечника и препятствуют избыточному поступлению кальция в клетку. Являясь миотропными спазмолитиками, они селективно влияют на тонус гладких мышц ЖКТ, с успехом применяются при лечении абдоминальной боли у больных СРК, в ряде случаев могут приводить к нормализации стула без дополнительного приема слабительных. Благодаря селективности действия на кальциевые каналы ЖКТ вазодилаторный эффект отсутствует. Препараты не оказывают антихолинергического действия. Альверин применяется в составе комплексного препарата в сочетании с пеногасителем симетиконом, уменьшающим проявления метеоризма.
ИНГИБИТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ
Эффект такого традиционно широко применяемого в России спазмолитика, как дротаверин (Но-шпа), основан на подавлении активности ФДЭ. Препарат был введен в клиническую практику в 1961 г. Венгерские исследователи Meszaros, Szentmiklosi и Czibula разработали и предложили для клинического применения гидрированное производное папаверина, которое и получило торговое название «Но-шпа» [2, 7]. По механизму действия дротаверин является ингибитором ФДЭ IV типа [10]. ФДЭ IV представлена в гладкомышечных клетках по всей длине кишечника, желче- и мочевыводящих путей. Ее блокада дротаверином (Но-шпой) оказывает универсальное спазмолитическое действие на всем протяжении ЖКТ и в других гладкомышечных органах, что расширяет возможности использования препарата при сочетанной патологии. Дротаверин в отличие от гиосцина бутилбромида и миотропных спазмолитиков с другими механизмами действия дает противоотечный и противовоспалительный эффект (ФДЭ IV активно участвует в процессе воспаления). Это важно при лечении пациентов с СРК, так как известна патофизиологическая роль биологически активных веществ, выделяющихся при развитии воспаления, в патогенезе этой патологии [6]. Отсутствие антихолинергической активности положительно сказывается на безопасности дротаверина и расширяет круг лиц, которым препарат может быть назначен (дети с 1-го года жизни, мужчины пожилого возраста с патологией предстательной железы). При приеме внутрь 80 мг терапевтическая концентрация дротаверина в плазме быстро, в течение 45 мин, нарастает, достигая максимума через 2 ч. Энтеральная его биодоступность – 60%. Препарат хорошо проникает в ткани, метаболизируется (окисляется) почти полностью до монофенольных соединений, метаболиты быстро конъюгируются с глюкуроновой кислотой. Период его полувыведения – 16 ч. Около 60% дротаверина при пероральном приеме выделяется через ЖКТ и до 25% – с мочой. Наличие лекарственной формы как для энтерального, так и для парентерального введения расширяет возможности использования препарата. Так, парентеральное введение дротаверина (Но-шпы) обеспечивает быстрый и сильный спазмолитический эффект, что важно при развитии интенсивных коликообразных спастических болей у пациентов с СРК.
Эффективность Но-шпы у больных с СРК изучена в 2 исследованиях. В одно из них – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое – было включено 62 больных в возрасте в среднем 50,8 года [3, 23]. Больные регистрировали свои жалобы ежедневно в течение 2 нед до начала лечения и в течение 8 нед лечения Но-шпой внутрь по 80 мг 3 раза в сутки. Параллельной группе было назначено плацебо. На фоне терапии Но-шпой наблюдалось достоверное уменьшение боли в животе на 47%, тогда как в группе плацебо боль уменьшилась на 3% (рВ России у 120 пациентов с СРК в госпитальных условиях проведен ретроспективный анализ эффективности 3 спазмолитиков: дротаверина, мебеверина и гиосцина [1]. Оценивали динамику спастического и болевого синдромов в суммарных баллах через 24 ч, 3 и 7 дней. Было показано, что уже через 24 ч Но-шпа оказывала наиболее выраженное и быстрое действие, достоверно отличавшееся от эффектов других препаратов. При дальнейшем лечении эффекты изученных спазмолитиков достоверно не различались. В то же время проведенный в рамках исследования фармакоэкономический анализ выявил преимущества применения Но-шпы у пациентов с СРК в течение всего периода госпитализации: затраты на препарат и общие затраты на лечение были меньше, чем при использовании мебеверина и гиосцина на 52 и 83% соответственно.
Со времени создания Но-шпы проведено много клинических исследований, которые позволили оценить уровень безопасности препарата. Проанализировано 37 клинических исследований, в которые было включено 12 111 пациентов, получавших Но-шпу перорально в дозах 120–240 мг/сут или инъекционно в дозах 40–80 мг (максимально – 120 мг) для купирования симптомов или по 20–40 мг/сут для поддерживающего лечения. Описано 108 побочных эффектов. Наиболее частыми (частота >5%) побочными эффектами были аллергические реакции (17,6%), головокружение (11,1%), аритмия/сердцебиение (6,5%), атаксия (6,5%), геморрагия в месте инъекции (5,6%). Общая частота побочных эффектов в соответствии с классификацией ВОЗ не превышает 0,9%.
За все время применения Но-шпы более чем в 20 странах мира не было зарегистрировано ни одного случая серьезного побочного эффекта.
Но-шпа входит в стандарты диагностики и лечения болезней органов пищеварения, утвержденные в Российской Федерации.
Об эффективности и безопасности дротаверина (Но-шпы) косвенно свидетельствует создание большого количества его копий – генериков – как в России, так и в ряде других стран. Создание генериков расширяет возможности применения действующего вещества препарата, так как генерики значительно дешевле оригинального средства. Но, с другой стороны, сразу встает вопрос о качестве этих препаратов, их эквивалентности оригиналу не только на этапе регистрации, но и в ходе повседневного производства. К сожалению, текущий мониторинг био- и фармацевтической эквивалентности генериков, зарегистрированных в России и доступных пациентам, в нашей стране не проводится. В отличие, например, от США в РФ не изучается и терапевтическая эквивалентность генериков оригинальным препаратам. В связи с этим очень интересны результаты сравнительного исследования фармацевтической эквивалентности генериков дротаверина и Но-шпы [8]. Изученные генерики дротаверина покупались в аптеках Санкт-Петербурга. Тестирование in vitro выявило существенные отличия генериков дротаверина от оригинального препарата, Но-шпы, что может повлечь за собой значительные различия в выраженности их фармакологических эффектов в заявленных дозах. Необходимо подчеркнуть, что все рассмотренные результаты клинических исследований дротаверина были проведены именно с оригинальным препаратом (Но-шпой).
Боль – универсальный симптом при самых разнообразных поражениях внутренних органов. Часто ее вызывает спазм гладкой мускулатуры. Борьба с болью – очень важная часть терапии СРК, и существенную роль в этой борьбе играют препараты из группы спазмолитиков. Из них по-прежнему наиболее востребован в России дротаверин (Но-шпа), отвечающий критериям эффективности, безопасности и экономичности. Следует подчеркнуть, что только оригинальный дротаверин – Но-шпа – дает эффекты, в полной мере подтвержденные методами доказательной медицины.
ЛИТЕРАТУРА
1. Афонин А.В., Драпкина О.М., Колбин А.С. Клинико–экономический анализ спазмолитиков для купирования абдоминальной боли, вызванной спазмом кишки // РМЖ. – 2010; 18 (13): 845–849.
2. Белоусов Ю.Б. Но-шпа – классика спазмолитической терапии // РМЖ. – 2002; 5: 669.
3. Леонова М.С. Место дротаверина среди современных спазмолитиков // РМЖ. – 2011; 19 (17): 1100–1106.
4. Мехтиев С.Н, Гриневич В.Б., Кравчук Ю.А. Выбор спазмолитиков при абдоминальной боли в гастроэнтерологии. Методические рекомендации для врачей. – СПб., 2005. – 48 с.
5. Осипенко М.Ф. Гиосцина бутилбромид в купировании абдоминальной колики // РМЖ. – 2011; 19 (17): 1075–1079.
6. Парфенов А.И. Синдром раздраженного кишечника: 20 лет следования Римским критериям // РМЖ. – 2011; 19 (17): 1107–1110.
7. Пчелинцев М.В. Спазмолитики: от клинической фармакологии до фармакотерапии // Лечащий врач. – 2008; 7: 74–77.
8. Смехова И.М., Перова Ю.М., Турецкова Н.Н. Но-шпа и ее дженерики: оценка эквивалентности методом in vitro // Фармация; 2010; 5: 18–21.
9. Шульпекова Ю.О. Сравнительная характеристика спазмолитических препаратов, применяемых в практике гастроэнтеролога // Клин. персп. гастро энтерологии, гепатологии. – 2002; 5: 6–11.
10. Шульпекова Ю.О. Лекарственные средства, воздействующие на моторику билиарного тракта // Клин. персп. гастроэнтерологии, гепатологии. – 2005; 1: 25–30.
11. Akos Pap M.D. The management of smooth muscle spasm. – Budapest, 1998. – 266 p.
12. Blasko G. Pharmacology, mechanism of action and clinical significance of a convenient antispasmodic agent: drotaverine // JAMA India – The physician’s update. – 1998; 1 (6): 63–70.
13. Caspi A., Sugden K., Moffitt T. et al. Influence of life stress on depression (moderation by a polymorphism in the 5–HTT gene 57) // Science. – 2003; 301: 386–389.
14. Drossman D. (ed), Corrazziari E., Delvaux M. et al. RomeIII: The Functional Gastrointestinal Disorders. 3rd ed. McLean, VA: Degnon Associates, 2006: 374–81.
15. Drossman D. Functional GI disorders (what’s in a name?) // Gastroenterology. – 2005; 128: 1771–1772.
16. Drossman D. (ed), Richter J., Talley N. et al. The functional gastrointestinal disorders. Diagnosis, Pathophysiology and Treatment – A Multinational Consensus. Boston, US: Little Brown and Co, 1994.
17. Ford A., Brandt L., Young C. et al. Efficacy of 5–HT3 antagonists and 5–HT4 agonists in irritable bowel syndrome: systematic review and meta–analysis // Am. J. Gastroenterol. – 2009; 104:1831–1843, quiz 1844.
18. Goettsch1 W., van den Boom G., Breekveldt-Postma N. et al. Treatment patterns and health care costs of mebeverine-treated IBS patients: a case-control study // Pharmacoepidem Drug Safety. – 2004; 13: 803–810.
19. Jones M., Dilley J., Drossman D. et al. Brain–gut connections in functional GI disorders: anatomic and physiologic relationships // Neurogastroent Motil. – 2006; 18: 91–103.
20. Kim H., Camilleri M., Carlson P. et al.. Association of distinct alpha(2) adrenoceptor and serotonin transporter polymorphisms with constipa–tion and somatic symptoms in functional gastrointestinal disorders // Gut. – 2004; 53: 829–837.
21. Maitai C., Njoroge D., Munenge R. A comparative study of two antispasmodic products: Buscopan and No-Spa // East. Afr. Med. J. – 1985; 62 (7): 480–485.
22. Misra S., Pandey R. Efficacy of drotaverine in irritable bowel syndrome: a double–blind, randomized, placebo–controlled clinical trial // Am. J. Gastroenterology. – 2000; 95: 2544 (Abs 455).
23. Pap A., Hamvas J., Filiczky I. et al. Beneficial effect of drotaverine in irritable bowel syndrome // Gastroenterology. – 1998; 114: G3359 (AGA Abs).
24. Thompson W., Longstreth G., Drossman D. et al. Functional bowel disorders and functional abdominal pain // Gut. – 1999; 45: 1143–1147.
25. Tyrakowski T., Młodzik-Danielewicz N., Kurek W. et al. Mebeverine influences sodium ion transport in the distal colon // Pharmacol Rep. – 2006; 58 (5): 765–769.
26. Tytgat G. Hyoscine Butilbromide. A review of its use in the treatment of abdominal cramping and pain // Drugs. – 2007; 67 (9): 1343–1357.
27. Yeo A., Boyd P., Lumsden S. et al. Association between a functional polymorphism in the serotonin transporter gene and diarrhoea predominant irritable bowel syndrome in women // Gut. – 2004; 53: 1452–1458.
