Эффекты рамиприла в лечении и профилактике заболеваний сердечно-сосудистой системы и почек
Статьи Опубликовано в: "КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПИЯ" 2005г; №5 С.52-58 В. С. Моисеев, МоскваИнгибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) являются одной из наиболее популярных групп препаратов среди врачей, что объясняется широким спектром показаний к их применению. В настоящее время чаще используют пролонгированные ингибиторы АПФ, которые можно назначать один раз в день. Наибольший интерес вызывают препараты, обладающие повышенным сродством к тканевому АПФ, которые теоретически могут иметь преимущества по органопротективным свойствам. Одним из таких препаратов является рамиприл, который до последнего времени сравнительно редко применялся в России, однако в настоящее время он зарегистрирован под названием Хартил ("Egis"). Выпускается в таблетках по 2,5, 5 и 10 мг, которые назначают один раз в сутки.
Артериальная гипертония
Одним из основных показаний к применению ингибиторов АПФ остается артериальная гипертония. В 8-недельном исследовании CARE эффективность рамиприла изучалась у 11100 больных легкой и умеренной артериальной гипертонией, которые находились под наблюдением врачей общей практики [1]. Лечение начинали с дозы 2,5 мг один раз в день, которую постепенно увеличивали, чтобы добиться снижения АД до целевых значений. Снижение диастолического АД до 90 мм рт.ст. или по крайней мере на 10 мм рт.ст. было достигнуто у 86,0% больных; частота ответа была самой высокой у пожилых людей (87,2%). Снижение систолического АД до 140 мм рт.ст. или по крайней мере на 20 мм рт.ст. наблюдалось у 70,4% больных с изолированной систолической гипертонией. Нежелательные реакции были легко выраженными. Таким образом, монотерапия рамиприлом привела к нормализации или значительному снижению АД у подавляющего большинства больных артериальной гипертонией.
Одной из основных характеристик антигипертензивных препаратов является их способность вызывать регресс гипертрофии левого желудочка у больных артериальной гипертонией. Увеличение массы левого желудочка считают независимым фактором риска развития сердечнососудистых осложнений. В исследовании RACE были сопоставлены эффекты рамиприла и атенолола на массу миокарда у 193 больных артериальной гипертонией [2]. Длительность лечения составляла 6 месяцев. Систолическое и диастолическое АД значительно снизилось при лечении как рамиприлом, так и атенололом; достоверная разница между двумя группами отсутствовала. Однако снижение массы левого желудочка было отмечено только при лечении рамиприлом. Многофакторный анализ показал, что рамиприл вызывает значительно более выраженное снижение массы левого желудочка, чем атенолол.
В плацебоконтролируемом исследовании сравнивали влияние 6-месячной терапии рамиприлом в двух дозах (5 и 1,25 мг) на массу левого желудочка у 115 больных с артериальной гипертонией и гипертрофией левого желудочка [3]. У больных, получавших рамиприл в дозе 5 мг, индекс массы левого желудочка достоверно снизился, а у больных группы плацебо увеличился (-10,8 и + 4,1 г/м2 соответственно; р=0,008). В дозе 1,25 мг рамиприл вызывал недостоверное снижение массы миокарда (-7,0 г/м2; р=0,06). Изменения АД не позволяли предсказать снижение массы левого желудочка.
В исследовании AASK были сопоставлены нефропротективные эффекты рамиприла, β-адреноблокатора и дигидропиридинового антагониста кальция у 1094 афроамериканцев с гипертоническим нефроангиосклерозом (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] 20-65 мл/мин/ 1,73 м2), которых наблюдали от 3 до 6,4 лет [4]. Лечение начинали с рамиприла, метопролола или амлодипина. Чтобы добиться целевого АД, при необходимости к указанным препаратам добавляли другие средства. Пациенты были также разделены на две группы в зависимости от целевого контроля АД. Динамика СКФ не зависела от степени снижения АД и была сопоставимой в группах больных, начинавших лечение с препаратов разных классов. Однако терапия рамиприлом привела к снижению риска комбинированной конечной точки (снижение СКФ более чем на 50%, терминальная почечная недостаточность или смерть) на 22% и 38% по сравнению с метопрол ол ом и амлодипином соответственно. Таким образом, рамиприл достоверно превосходил β-адреноблокатор и антагонист кальция по нефропротективной эффективности. Полученные данные подтверждают, что при наличии признаков нефропатии у больных, артериальной гипертонией лечение целесообразно начинать с ингибитора АПФ.
Вторичная профилактика у пациентов группы риска
Одним из самых крупных и важных исследований рамиприла является НОРЕ, в котором изучалась эффективность препарата в профилактике сердечно-сосудистых осложнений у 9297 пациентов группы высокого риска, не страдающих скрытой дисфункцией левого желудочка или сердечной недостаточностью [5]. Критериями высокого риска служили сосудистые заболевания или сахарный диабет + еще по крайней мере один сердечно-сосудистый фактор риска. Фракция выброса левого желудочка у всех больных была нормальной. В течение в среднем 5 лет проводили терапию рамиприл ом в дозе 10 мг/сут или плацебо. Терапия рамиприлом привела к снижению суммарного риска инфаркта миокарда, инсульта и смерти от сердечно-сосудистых причин на 22% (р<0, 0l) (рис. 1, см. 2 стр. обложки). Сходные результаты были получены и при анализе отдельных осложнений. Например, сердечно-сосудистая смертность при лечении рамиприлом снизилась на 26%, частота инфаркта миокарда - на 20%, инсульта - на 32%, смерти от любых причин - на 16%, реваскуляризации - на 15%, остановки сердца - на 37%, сердечной недостаточности - на 23% и диабетических осложнений - на 16%. Достигнутый эффект выходил за рамки антигипертензивного действия препарата. Полученные данные демонстрируют целесообразность назначения рамиприла по сути дела любым больным с сердечно-сосудистыми заболеваниями или сахарным диабетом, особенно при наличии дополнительных факторов риска.
В рамках исследования HOPE была специально изучена эффективность рамиприла у 3577 больных сахарным диабетом (MICRO-HOPE) [6]. Терапия рамиприлом в течение в среднем 4,5 лет привела к значительному снижению риска комбинированной конечной точки на 25% по сравнению с плацебо. Как и в исследовании в целом, было выявлено снижение относительного риска инфаркта миокарда на 22%, инсульта на 33%, сердечно-сосудистой смерти на 37%, смерти от любых причин на 24%, реваскуляризации на 17% и нефропатии на 24%. После внесения поправки на разницу динамики систолического и диастолического АД преимущество рамиприла перед плацебо сохранялось (снижение риска первичной конечной точки на 25%; р=0,0004). Таким образом, больным сахарным диабетом рамиприл следует назначать даже при отсутствии диабетической нефропатии или артериальной гипертонии, которые являются стандартными показаниями к применению ингибиторов АПФ у таких пациентов.
Предполагаемым механизмом профилактического эффекта рамиприла является его антиатеросклеротическое действие. В рамках НОРЕ было проведено проспективное двойное слепое исследование SECURE, в котором было сопоставлено влияние рамиприла и плацебо на толщину интимы-медии сонной артерии с помощью ультразвукового метода [7]. Были рандомизированы 732 больных, которые получали рамиприл в дозах 2,5 или 10 мг/сут или плацебо. Средняя длительность наблюдения составила 4,5 года. Скорость увеличения максимальной толщины интимы-медии сонной артерии составила 0,0217 мм/год в группе плацебо, 0,0180 мм/год в группе рамиприла 2,5 мг и 0,0137 мм/год в группе рамиприла 10 мг/сут (р=0,033). Таким образом, длительная терапия рамиприлом в стандартной дозе 10 мг привела к замедлению скорости прогрессирования атеросклероза примерно на 50%. В низкой дозе (2,5 мг) препарат давал менее выраженный эффект.
К настоящему времени завершены еще два исследования, в которых изучалась эффективность ингибиторов АПФ в профилактике сердечно-сосудистых осложнений у больных группы риска. В исследовании EUROPA терапия периндоприлом привела к снижению риска сердечнососудистой смерти, инфаркта миокарда и остановки сердца у больных со стабильной стенокардией. В то же время в исследовании РЕАСЕ трандолаприл достоверно не отличался от плацебо [8]. По мнению авторов последнего исследования, полученные данные могли объясняться тем, что у обследованных пациентов сердечно-сосудистый риск был ниже, чем в исследованиях НОРЕ и EUROPA (соответственно, добиться его снижения было труднее). В исследовании РЕ-АСЕ 70% больных получали гиполипидемические средства, а 72% - перенесли реваскуляризацию коронарных артерий. Следует отметить, что в исследовании APRES (см. ниже) терапия рамиприлом достоверно снижала риск сердечнососудистых исходов после реваскуляризации миокарда. Кроме того, в России больные коронарным атеросклерозом далеко не всегда получают агрессивное лечение.
Инфаркт миокарда
Примерно у 30% больных, перенесших острый инфаркт миокарда, развивается сердечная недостаточность, которая является одной из основных причин смертности таких пациентов. В основе ее патогенеза лежит прогрессирующее ремоделирование левого желудочка, характеризующееся нарастающей его дилатацией, утолщением стенки и изменением формы. Важную роль в ремоделировании левого желудочка играет ангиотензин II, который оказывает прямое повреждающее действие на миокард. В исследовании АIRE изучалось влияние рамиприла на выживаемость больных сердечной недостаточностью после инфаркта миокарда [9]. В международное многоцентровое исследование были включены 2006 больных, которые получали плацебо или рамиприл с 3-10-го дня после острого инфаркта миокарда. Больных наблюдали в течение по крайней мере 6 месяцев (в среднем 15 месяцев). При лечении рамиприлом общая смертность снизилась на 27% (р=0,002). Кроме того, рамиприл вызвал снижение риска других неблагоприятных исходов (смерть, тяжелая/рефрактерная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда или инсульт) на 19% (р=0,008). Польза лечения проявлялась уже в течение первого месяца и была сопоставимой в различных подгруппах больных (мужчины и женщины, пациенты пожилого и более молодого возраста и т.п.). Обращает на себя внимание тот факт, что при лечении рамиприлом отмечалось снижение риска повторного инфаркта миокарда и инсульта. Это позволяет предположить, что благоприятный эффект рамиприла был связан не только с подавлением ремоделирования левого желудочка, но и его влиянием на развитие атеросклероза.
Хотя польза ингибиторов АПФ в профилактике сердечно-сосудистых осложнений и смерти у больных острым инфарктом миокарда не вызывает сомнений, тем не менее, некоторые вопросы до конца не выяснены. Например, вызывает сомнение, следует ли начинать лечение уже в первый день госпитализации или целесообразно выждать по крайней мере 1-2 недели. В двойном слепом исследовании HEART у 352 больных инфарктом миокарда были сопоставлены безопасность и эффективность ранней (с 1-го дня) и отсроченной (через 2 недели) терапии рамиприлом на функцию левого желудочка, которую оценивали с помощью эхокардиографии [10]. Рамиприл применяли в стандартной (10 мг) и низкой (0,625 мг) дозах. Клинические результаты лечения не отличались. В течение первых 14 дней риск снижения систолического АД до 90 мм рт.ст. был повышен в обеих группах рамиприла. В течение этого периода фракция выброса увеличилась во всех группах, однако наиболее выраженное ее повышение отмечалось при ранней терапии рамиприлом в дозе 10 мг (на 4,9%, ранняя терапия рамиприлом в низкой дозе - на 3,9%, отсроченная терапия - на 2,4%; р<0,05). Кроме того, только в этой группе не было отмечено значимого увеличения размера левого желудочка в диастолу. Полученные данные свидетельствуют о том, что лечение рамиприлом, начатое сразу после госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда, приводит к более значительному улучшению функции левого желудочка.
Многие эффекты ингибиторов АПФ считают свойственными всему классу этих препаратов, хотя нельзя исключить, что отдельные его представители могут отличаться друг от друга по эффективности. В ретроспективном когортном исследовании было сопоставлено влияние различных ингибиторов АПФ на смертность больных в возрасте >65 лет, перенесших острый инфаркт миокарда. Анализ проводили на основании больничных баз данных [11]. В исследование были включены 7512 больных, которым был выписан рецепт на ингибитор АПФ в течение 30 дней после выписки. Пациенты продолжали прием того же препарата в течение по крайней мере 1 года. При лечении эналаприлом, фозиноприлом, каптоприлом, квинаприлом и лизиноприлом смертность была выше, чем при лечении рамиприлом. Отношения шансов составили соответственно 1.47, 1.71, 1.56, 1.58 и 1.28. Таким образом, рамиприл по профилактической эффективности примерно в 1,5 раза превосходил другие ингибиторы АПФ у пожилых больных, перенесших острый инфаркт миокарда. Недостатком этого исследования является его ретроспективный характер (крупные прямые сравнительные исследования ингибиторов АПФ не проводились), поэтому исследователи не могли учесть различные характеристики больных, которые могли отразиться на полученных данных. Тем не менее, результаты этого исследования согласуются с доказанной кардиопротективной эффективностью рамиприла, установленной в контролируемых клинических исследованиях (НОРЕ, AIRE) и демонстрируют целесообразность широкого применения препарата у пожилых пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда.
H. Wiеnbеrgеn и соавт. [12] также сравнивали влияние терапии рамиприлом и другими ингибиторами АПФ на прогноз у больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в рамках проспективного многоцентрового регистра MIТRA PLUS. Всего в исследование были включены 14608 больных. 4,7% из них получали рамиприл в остром периоде, 39,0% - другие ингибиторы АПФ, а 56,3% не получали препараты этой группы. По данным многофакторного анализа, лечение рамиприлом привело к снижению госпитальной смертности и частоты нефатальных коронарных и других сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с таковыми у больных, не получавших ингибиторы АПФ. По сравнению с другими ингибиторами АПФ рамиприл вызывал снижение госпитальной смертности на 46% и частоты нефатальных коронарных и сердечно-сосудистых осложнений на 35%, в то время как частота сердечной недостаточности недостоверно снизилась на 21 %. Интерпретировать результаты этого исследования (как и предыдущего) следует осторожно, так как оно не было рандомизированным.
Реваскуляризация коронарных артерий
В настоящее время больным ИБС все чаще проводят реваскуляризацию коронарных артерий путем баллонной дилатации коронарных артерий со стентированием или аорто-коронарного шунтирования. Хотя эти вмешательства вызывают уменьшение симптомов и улучшают качество жизни больных, однако они не влияют на прогрессирование атеросклероза. Соответственно, после операции у больных сохраняется повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений. Целью исследования APRES было изучение влияния рамиприла на частоту сердечных осложнений после реваскуляризации миокарда у больных с бессимптомной умеренной дисфункцией левого желудочка (снижение фракции выброса при отсутствии симптомов сердечной недостаточности) [13]. Были рандомизированы 159 больных, у которых перед операцией имелась стабильная стенокардия и снижение фракции выброса левого желудочка до 0,30-0,50, но отсутствовали клинические признаки сердечной недостаточности. Пациенты получали лечение рамиприлом или плацебо. Медиана длительности наблюдения составила 33 месяца. Лечение рамиприлом привело к снижению риска развития комбинированной конечной точки (сердечная смерть, острый инфаркт миокарда или застойная сердечная недостаточность) на 58%. Результаты лечения были сопоставимыми в подгруппах больных с фракцией выброса выше и ниже 0,40, а также пациентов, перенесших аорто-коронарное шунтирование или коронарную ангиопластику. Недавно были опубликованы также результаты длительного (в среднем 3,2 года) наблюдения 159 больных, завершивших исследование APRES [14]. В отдаленном периоде благоприятный эффект рамиприла сохранялся. Например, через 4,3 года снижение риска смерти от сердечных причин или госпитализации по поводу сердечной недостаточности составило 72% по сравнению с контролем. Следовательно, рамиприл, наряду с антитромбоцитарными препаратами или статинами, может рассматриваться как средство профилактики сердечно-сосудистых осложнений после реваскуляризации коронарных артерий. Терапию следует продолжать в течение длительного времени.
Нефропатия
У больных с диабетической нефропатией ингибиторы АПФ оказывают антипротеинурическое действие и тормозят прогрессирующее снижение СКФ. В исследовании АТLАNTIS изучались нефропротективные свойства рамиприла у 140 больных сахарным диабетом 1 типа и нефропатией, проявлявшейся микроальбуминурией [15]. В исследование включали больных, не страдающих артериальной гипертонией. Авторы сравнивали эффект рамиприла в низкой (1,25 мг) и более высокой дозе (5 мг) и плацебо. Через 2 года доля пациентов, у которых микроальбуминурия перешла в макроальбуминурию, была ниже в группах рамиприла, хотя разница с группой плацебо не достигла статистической значимости. При лечении рамиприлом (все пациенты) микроальбуминурия в течение 2 лет достоверно снизилась по сравнению с группой плацебо (р=0,013). Нормализация альбуминурии (<20 мкг/сут) отмечена у 11 и 20% больных, получавших рамиприл в дозах 1,25 и 5 мг соответственно, и только 4% больных группы плацебо (р=0,053). СКФ во всех группах была стабильной.
В исследовании DIABHYCARB изучались кардио- и нефропротективные свойства рамиприла в низкой дозе у 4912 больных сахарным диабетом 2 типа и нефропатией (микроальбуминурия или протеинурия) [16]. Лечение рамиприлом в дозе 1,25 мг/сут или плацебо продолжали в течение 3-6 лет. Общая частота сердечно-сосудистых осложнений достоверно не отличалась между двумя группами, как и риск отдельных исходов. Рамиприл оказывал антипротеинурическое действие и вызывал снижение микро- или макроальбуминурии. Полученные данные свидетельствуют о том, ,что профилактическое применение рамиприла в низкой дозе (1,25 мг/сут) у больных сахарным диабетом 2 типа и нефропатией не оправдано. В указанной дозе препарат не вызывает существенного снижения риска сердечно-сосудистых осложнений, поэтому дозу препарата следует увеличивать до 5-10 мг/сут. В то же время даже в низкой дозе рамиприл оказывает нефропротективное действие, в частности при его применении было отмечено снижение экскреции альбумина с мочой, причем эффект препарата проявлялся как при начальной (микроальбуминурической), так и более выраженной (протеинурической) нефропатии.
В исследовании REIN (Ramipril Efficacy in Nephropathy) изучались нефропротективные свойства рамиприла у больных с недиабетической нефропатией (гломерулонефрит и др.) [17]. В проспективное, двойное слепое исследование были включены 352 больных, которых стратифицировали в зависимости от уровня протеинурии (1-3 г/сут и ≥3 г/сут). Пациенты получали рамиприл или плацебо в сочетании со стандартными антигипертензивными средствами. Первичной конечной точкой была скорость снижения СКФ. При промежуточном анализе результатов лечения у больных с более высокой протеинурией было выявлено достоверное различие скорости снижения СКФ между группами рамиприла и плацебо (р=0,001), поэтому исследование было завершено раньше срока в связи с явным преимуществом рамиприла (исследование у больных с протеинурией 1-3 г/сут было продолжено). Скорость снижения СКФ в группе рамиприла по сравнению с контролем уменьшилась почти в два раза (0,53 и 0,88 мл/мин в месяц соответственно; р=0,03). Динамика ее коррелировала с уменьшением протеинурии. Удвоение сывороточного уровня креатинина или развитие терминальной почечной недостаточности наблюдали у 18 и 40 больных в двух группах. АД не отличалось между группами. Таким образом, рамиприл вызывает снижение протеинурии и замедляет прогрессирование почечной недостаточности у больных с недиабетической нефропатией и протеинурией >3 г/сут.
У 186 больных с протеинурией 1-3 г/сут динамика СКФ достоверно не отличалась между группами [18]. Тем не менее, развитие терминальной почечной недостаточности в группе рамиприла отмечалось значительно реже (9/99 и 18/87 соответственно; относительный риск 2,72) (рис. 2, см. 3 стр. обложки). Кроме того, в этой группе наблюдалось снижение частоты развития нефротической протеинурии (15/99 и 27/87; относительный риск 2,40). У больных с исходной СКФ 45 мл/мин/l,73 м2 или менее и протеинурией > 1,5 г/сут отмечено более быстрое прогрессирование нефропатии, а эффект рамиприла оказался наиболее выраженным. Протеинурия снизилась на 13% в группе рамиприла и увеличилась на 15% в контрольной группе. Частота сердечнососудистых осложнений была сопоставимой. Таким образом, у больных с недиабетическими нефропатиями ингибитор АПФ давал нефропротективный эффект даже при протеинурии, не достигшей нефротического уровня.
После завершения исследования REIN было продолжено наблюдение 97 больных [19]. Пациенты группы рамиприла продолжали его прием в той же суточной дозе, в то время как больным контрольной группы начинали лечение этим препаратом. Основными конечными точками были снижение СКФ и развитие терминальной почечной недостаточности (лечение диализом). Терапия рамиприлом в обеих группах привела к замедлению снижения СКФ. При последнем визите средняя СКФ у больных основной группы была на 33% выше, чем у больных контрольной группы, а частота терминальной почечной недостаточности почти в два раза ниже. Более чем через 3б месяцев после начала лечения новых случаев терминальной почечной недостаточности в основной группе не зарегистрировали, в то время как в контрольной группе ее частота составила 30%. Таким образом, нефропротективный эффект рамиприла сохранялся в отдаленном периоде. Полученные данные свидетельствуют о том, что всем больным хроническим гломерулонефритом желательно назначать рамиприл на длительный срок. Если больные получают терапию антигипертензивными средствами, то к ним целесообразно добавить этот препарат даже при наличии адекватного контроля АД.
Заключение
Рамиприл является одним из наиболее изученных ингибиторов АПФ. В рандомизированных клинических исследованиях доказана его эффективность в лечении артериальной гипертонии и сердечной недостаточности, а также профилактике сердечно-сосудистых осложнений у больных группы высокого риска, в том числе страдающих сахарным диабетом, и прогрессирования диабетической и недиабетической нефропатии. Таким образом, спектр показаний к назначению рамиприла включает в себя по сути дела все наиболее распространенные заболевания сердечно-сосудистой системы и почек.
Литература
1. Kaplan N. от группы Clinical Аltасе Rea1-Wor1d Efficacy (CARE). The CARE Study: А postmarketing evaluation of ramipril in 11000 patients. Clin. Ther., 1996; 18 (4): 658-670.2. Agabiti-Rosei Е., Ambrosioni Е., Dal Paly С. et al. АСЕ inhibitor ramipril is more effective than the beta-blocker atenolol in reducing left ventricular mass in hypertel1sion. Results of the RACE (ramipril cardioprotective evaluation) study. J. Hypertens., 1995; 13: 1325-1334.
3. Lievre М., Gueret Р., Gayet С. et al. Ramipril-induced regression of left ventricular hypertrophy in treated hypertensive individual Hypertension, 1995; 25: 92-97.
4. Wright J., Bakria О., Green Т. et al. Effect of blood pressure lowering and antihypertensive drug class on progress of hypertensive kidney disease. Results from the AASK Trial. JAMA. 2002; 288: 2421-2431.
5. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N. Engl. J. Med., 2000; 342: 145-53.
6. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet, 2000; 355: 253-59.
7. Lonn Е., Yusuf S., Dzvik V. et al. Effects of ramipril and vitamin Ε on atherosclerosis. The Study to Evaluate Carotid Ultrasound Changes in Patients Treated with Ramipril and Vitamin Ε (SECURE). Circulation, 2001; 103: 919-925.
8. The PEАСЕ Trial Investigators. Angiotensin-converting-enzyme inhibition in stable coronary artery disease. N. Engl. J. Med., 2004; 351: 2058-2068.
9. AIRE Study Group. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. Lancet, 1999; 342: 821-828.
10. Pfeffer M., Greaves S., Arnold M. et al. Early versus delayed angiotensin-converting enzyme inhibition therapy in acute myocardial infarction. The healing and early afterload reducing therapy trial. Circulation, 1997; 95: 2643-2651.
11. Pilote L., Abrahamowics М., Rodrigues Е. et al. Mortality rates in elderly patients who take different angiotensin-converting enzyme inhibitors after acute myocardial infarction: а class effect? Аnn. Intern. Med., 2004; 141: 102-112.
12. Wienbergen Н., Schiole R., Gitt А. etаl. Impact of ramipril versus other angiotensin-converting enzyme inhibitors on outcome of unselected patients with ST -elevation myocardial infarction. Аm. J. Cardiol., 2002; 90: 1045-1048.
13. Kjoller-Hansen L. Steffensen R., Grande Р. The angiotensin-converting enzyme inhibition post revascularization study (APRES). JACC. 2000; 35 (4): 881-889.
14. Kj oller-Hansen L., Steffensen R., Grande Р. Extended follow-up of patients randomly assigned in the Angiotensin-converting enzyme inhibition post-revascularization study (APRES). Аm. Heart J., 2004; 148: 475-80.
15. The ATLANТIS Study Group. Low-dose ramipril reduces microalbuminurtia in type 1 diabetic patients without hypertension. Results of а randomized controlled trial. Diabetes Care. 2000; 23:1823-1829.
16. Marre М., Lievre М., Chatelier G. et al. Effects of low dose ramipril on cardiovascular and renal outcomes in patients with type 2 diabetes and raised excretion of urinary albumin: randomised, double blind, placebo controlled trial (the DIABHYCAR study). BMJ. 2004; 328: 495-499.
17. The GISEN Group (Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia). Randomized placebo-controlled trial of effect of ramipril on decline in glomerular filtration rate and risk of terminal rеnаl failure in proteinuric non-diabetic nephropathy. Lancet. 1997; 349: 1857-1863.
18. Ruggenenti Р., Perna Α., Gherardi G. et al. Renoprotective properties of АСЕ inhibition in non-diabetic nephropathies with non-nephrotic proteinuria. Lancet. 1999; 354: 359-364.
19. Ruggenenti Р., Реrnа А,. Gherardi G. et al. Renal function and requirement for dialysis in chronic nephropathy patients on long-tеrm ramipril: REIN follow-up. Lancet. 1998; 352: 1252-1256.
