Для кого ледибон?

Резюме: Тиболон – синтетический стероид, тканеселективный регулятор эстрогенной активности. В организме человека он метаболизируется в три изомера: 3альфа-гидрокситиболон, 3бета-гидрокситиболон и 4 дельта-метаболит, обладаюших тканеселективным сродством к эстрогенным рецепторам.
Ключевые слова: постменопауза, качество жизни, тиболон.

Resumes: Tibolon – synthetic steroid, the tkaneselektivnyy regulator of estrogenic activity. In the human organism it is metabolized into three isomers: 3alfa-gidroksitibolon, 3beta-gidroksitibolon and 4 delta- metabolite, obladayushikh by a tkaneselektivnym affinity for the estrogenic receptors.
The keywords: postmenopauza, the quality of life, tibolon.

Изменение демографической структуры общества в последние десятилетия привело к увеличению в популяции доли женщин старшей возрастной группы. В настоящее время развитые страны мира стоят перед серьёзной социальной и медицинской проблемой – инверсией возрастной «пирамиды», что связано с увеличением продолжительности жизни. Более трети своей жизни современная женщина проводит в состоянии дефицита женских половых гормонов. По данным ВОЗ с каждым годом возрастает число женщин, вступающих в период постменопаузы (к 2030 году их количество достигнет 1,2 млрд. человек). Менопауза, не являясь заболеванием, приводит к нарушению эндокринного равновесия в организме женщины, вызывая приливы, раздражительность, бессонницу, а в последующем - возможные урогенитальные расстройства, повышение риска развития остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний. Все эти данные свидетельствуют о необходимости разработки целого ряда медицинских и социальных мер по защите здоровья, сохранению работоспособности и достойного качества жизни женщин пери- и постменопаузального периода.

Новым этапом в развитии менопаузальной гормональной терапии (МГТ) стали данные о возможности эффективного использования особых групп препаратов как альтернативы традиционной эстрадиол содержащей ЗГТ [1]. Одним из таких препаратов является тиболон, относящийся к категории G3H – другие половые гормоны и препараты, применяющиеся для лечения менопаузальных нарушений. Тиболон – синтетический стероид, тканеселективный регулятор эстрогенной активности. В организме человека он метаболизируется в три изомера: 3альфа-гидрокситиболон, 3бета-гидрокситиболон и 4 дельта-метаболит, обладаюших тканеселективным сродством к эстрогенным рецепторам. Гидроксиметаболиты циркулируют в плазме крови в связанном неактивном состоянии в виде сульфатированных форм. Попадая в ткани-мишени (кости, ЦНС, мочеполовые органы, сердечно-сосудистая система), метаболиты тиболона реактивируются под воздействием сульфатазы, что обеспечивает их эстрогеноподобный эффект. В молочной железе и эндометрии 4 дельта-изомер блокирует сульфатазу, препятствуя формированию активных метаболитов, способных взаимодействовать с эстрогенными рецепторами. Этот изомер обладает также гестагенными и слабыми андрогенными свойствами. В результате достигаются благоприятные эстрогенные эффекты в ЦНС, костях и мочеполовом тракте при отсутствии нежелательных влияний в эндометрии и молочных железах.

Тиболон появился на фармацевтическом рынке с 1988 г. Зарегистрирован в 89 странах для лечения климактерического синдрома, в 45 странах - для профилактики остеопороза. В РФ зарегистрирован препарат Ледибон – тиболон 2.5 мг, который применяется один раз в сутки, желательно в одно и то же время. Показания к применению: лечение симптомов эстрогенной недостаточности у женщин спустя 1 год после последней естественной менструации; профилактика остеопороза у женщин в постменопаузе, имеющих высокий риск возникновения переломов и при непереносимости других препаратов, применяемых для профилактики остеопороза. Начало лечения: естественная менопауза - лечение можно начать через 12 месяцев после последней естественной менструации; хирургическая менопауза - лечение начинают немедленно. Пропуск приема таблетки: менее 12 часов – принять немедленно; более 12 часов – пропустить прием таблетки, следующую таблетку принять в обычное время. Общая переносимость: Ледибон хорошо переносится, нет существенного влияния на массу тела.

В рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях было показано, что тиболон позволяет контролировать приливы жара, потливость и другие типичные симптомы, такие как бессонница, головная боль и утомляемость. В плане облегчения климактерических симптомов он оказался настолько же эффективным, как и многочисленные схемы эстроген-прогестагенной комбинированной и только эстрогенной терапии (ЭПТ/ЭТ) [8–10], хотя, возможно, он и характеризуется несколько более медленным началом действия, но может также использоваться в качестве «терапии прикрытия» для облегчения симптомов дефицита эстрогенов у женщин, получающих лечение агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ) по поводу миомы матки и эндометриоза [11, 12].

Показано, что тиболон способствует обратному развитию атрофии влагалища (увеличивает кариопикнотический индекс и индекс созревания клеток) и улучшает качество цервикальной слизи [13]. Женщины, получающие лечение тиболоном, отмечают значительное уменьшение сухости во влагалище, выраженности диспареунии и мочевых симптомов.

Эффекты тиболона в отношении циркулирующих андрогенов отличаются от действия стандартных пероральных схем МГТ (ЭПТ/ЭТ) . При использовании тиболона уровень глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС) снижается, а не увеличивается, в связи с этим концентрация свободного тестостерона повышается, в то время как при стандартной МГТ (ЭПТ/ЭТ) наблюдается ее снижение. Показано, что увеличивается также концентрация дегидроэпиандростеронсульфата (ДЭАС) [14]. Кроме этого, изомер тиболона Δ⁴ также оказывает некоторое андрогенное действие. Эти свойства тиболона способствуют его благоприятному влиянию на сексуальное благополучие, которое заключается в повышении сексуального влечения, возбуждения, стимуляции сексуальных фантазий и повышении увлажненности влагалища [15-17]. В сравнении со стандартными схемами ЭПТ, тиболон в значительно большей степени способствует увеличению частоты койтусов, повышает степень наслаждения и удовлетворенности половым актом [18]. Что касается частоты оргазма и сексуальной чувствительности, то при применении тиболона или комбинации эстрогенов и андрогенов наблюдается более выраженный эффект, нежели при использовании ЭТ или в контрольной группе [19].

Предполагается, что существенное благоприятное воздействие тиболона на уровень настроения обусловлен нормализацией уровня эндорфинов и его андрогенными свойствами [15, 20]. В сравнительном исследовании с использованием ЭПТ тиболон оказался более эффективным в плане уменьшения выраженности расстройств настроения [21]. Кроме того, его эффект может осуществляться синергистически с эффектами психоактивных препаратов, что сопровождается более быстрым достижением улучшения у женщин, страдающих депрессией и психозами. Поскольку применение антидепрессантов часто ассоциируется с сексуальной дисфункцией, влияние тиболона на сексуальность у таких женщин сопровождается дополнительными преимуществами.

В рандомизированных контролируемых исследованиях показано, что тиболон вызывает увеличение минеральной плотности костной ткани (МПК) и предотвращает потерю костного вещества [23, 24]. Благоприятные эффекты тиболона наблюдались как в шейке бедра, так и в позвоночнике. Эти благоприятные эффекты отмечались при длительном (10-летнем) лечении [25], как в ранней, так и в поздней постменопаузе, у женщин с установленным диагнозом остеопороза и у женщин, получавших лечение агонистами ГнРГ [11, 12, 26–28].

Терапия тиболоном значительно реже вызывает болезненность молочных желез и масталгию, нежели ЭПТ; эта причина гораздо реже, чем в случае ЭПТ, приводит к прекращению лечения тиболоном [8, 9, 23, 29]. Женщины с болезненностью молочных желез или масталгией на фоне ЭПТ, по-видимому, могут воспользоваться благоприятным эффектом при переходе на тиболон [30].

Тиболон не вызывает увеличения плотности ткани на маммограмме [29, 31]. Самопроизвольно возникшая повышенная рентгенографическая плотность молочных желез рассматривается как независимый фактор риска рака молочной железы. В настоящее время неясно, является ли индуцированная ЭПТ плотность молочных желез суррогатным маркером повышенного риска рака молочной железы, однако повышенная маммографическая плотность может маскировать опухоли молочных желез при скрининговой маммографии, что приводит к поздней диагностике [32]. Кроме того, повышенная маммографическая плотность приводит к увеличению частоты повторных вызовов пациенток, что вызывает страх женщин [33, 34]. Действие тиболона на молочные железы отличается от эффектов ЭПТ. В отличие от ЭПТ, тиболон не повышает риск пролиферации ткани молочной железы, но стимулирует апоптоз [31, 35]. Согласно объединенным данным всех исследований тиболона III/IV фазы, тиболон не вызывал увеличения риска рака молочной железы, в сравнении с плацебо (относительный риск (ОР) 0,50; 95% доверительный интервал 0,11-2,54) [36]. MWS сообщает о повышении ОР рака молочной железы на фоне лечения тиболоном (ОР 1,45; 95% доверительный интервал 1,25-1,67), хотя это увеличение и достоверно (p Хотя лучшие доказательства влияния тиболона на развитие рака молочной железы, имеющие в настоящее время, получены от MWS, риски, описанные в этом обсервационном исследовании, вероятно, переоценены [3, 4]. Данные проведенных проспективных исследований [2, 33] свидетельствуют о том, что абсолютное увеличение риска рака молочной железы ниже, чем описано в исследовании MWS, и что риск применения тиболона и ЭТ, вероятно, ниже, чем риск использования ЭПТ.

В итоге: для кого Ледибон?
Пациентки в постменопаузе, имеющие вазомоторные симптомы, у которых Ледибон может иметь особое значение:

Пациентки, у которых может оказаться благоприятным переход с ЭПТ/ЭТ на Ледибон:

Пациентки без климактерических симптомов, которых следует иметь в виду (некоторые постменопаузальные женщины без климактерических симптомов или со слабо выраженной симптоматикой могут получить преимущество от лечения Ледибоном):

Тихомиров Александр Леонидович, профессор, доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета Московского государственного медико-стоматологического университета. Адрес:127473, Москва, ул. Делегатская, 20/1.
Манухин Игорь Борисович, профессор, доктор медицинских наук, зав. кафедрой акушерства и гинекологии лечебного факультета Московского государственного медико-стоматологического университета. Адрес:127473, Москва, ул. Делегатская, 20/1.
Манухина Екатерина Игоревна, профессор, доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета Московского государственного медико-стоматологического университета. Адрес:127473, Москва, ул. Делегатская, 20/1.
Казенашев Виктор Викторович, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета Московского государственного медико-стоматологического университета. Адрес:127473, Москва, ул. Делегатская, 20/1.

ЛИТЕРАТУРА:

[1] Smith CL, O'Malley BW. Coregulator function: a key to understanding tissue specificity of selective receptor modulators. Endocr Rev 2004;25:45–71.
[2] Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausalwomen with hysterectomy: the Women's Health Initiative randomized controlled trial. J Am Med Assoc 2004;291:1701–12.
[3] Shapiro S. The Million Women Study: potential biases do not allowuncritical acceptance of the data. Climacteric 2004;7:3–7.
[4] Whitehead M, Farmer R. The MillionWomen Study: a critique. Endocrine 2004;24:187–94.
[5] Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormone replacement therapy in the MillionWomen Study. Lancet 2003;362:419–27.
[6] EMAS Revised Statement. Maturitas 2005;51:8–14.
[7] IMS Revised Position Paper. Climacteric 2004;7:333–7.
[8] Hammar M, Christau S, Nathorst-B¨o¨os J, Rud T, Garre K. A double-blind randomised trial comparing the effects of tibolone and continuous combined hormone replacement therapy in postmenopausal women with menopausal symptoms. Br J Obstet Gynaecol 1998;105:904–11.
[9] Huber J, Palacios S, Berglund L, et al. The effect of tibolone compared with conjugated equine oestrogens continuously combined with medroxyprogesterone acetate on bleeding rates, quality of life and tolerability in postmenopausal women. Br J Obstet Gynaecol 2002;109:886–93.
[10] Baracat EC, Barbosa IC, Giordano MG, et al. A randomized, open-label study of conjugated equine estrogens plus medroxyprogesterone acetate versus tibolone: effects on symptom control, bleeding pattern, lipid profile and tolerability. Climacteric 2002;5:60–9.
[11] Lindsay PC, Shaw RW, Coelingh Bennink HJ, Kovic P. The effect of add back treatment with tibolone (Livial®) on patients treated with the gonadotrophin-releasing hormone agonist triptorelin (Decapeptyl). Fertil Steril 1996;65:342–8.
[12] Palomba S, Affinito P, Di Carlo C, Bifulco G, Nappi C. Longterm administration of tibolone plus gonadotrophin-releasing hormone agonist for the treatment of uterine leiomyomas: effectiveness and effects on vasomotor symptoms, bone mass and lipid profile. Fertil Steril 1999;72:889–95.
[13] Morris EP,Wilson POG, Robinson J, Rymer JM. Long-term effects of tibolone on the genital tract in postmenopausal women. Br J Obstet Gynaecol 1999;106:954–9.
[14] D¨oren M, Rubig A, Coelingh Bennink HJ, Holzgreve W. Differential effects on the androgen status of postmenopausal women treated with tibolone and continuous combined estradiol and norethindrone acetate replacement therapy. Fertil Steril 2001;75:554–9.
[15] Davis SR. The effects of tibolone on mood and libido. Menopause 2002;9:162–70.
[16] Palacios S, Menendez C, Jurado R, Castano JC, Vargas JC. Changes in sex behaviour after menopause: effects of tibolone. Maturitas 1995;22:155–61.
[17] Laan E, van Lunsen RHW, EveraerdW. The effects of tibolone on vaginal blood flow, sexual desire and arousability in postmenopausal women. Climacteric 2001;4:28–41.
[18] Nathorst-B¨o¨os J, Hammar M. Effect on sexual life–a comparison between tibolone and a continuous estradiol-norethisterone acetate regimen. Maturitas 1997;26:15–20.
[19] Castelo-Branco C, Vicente J, Figueras F, et al. Comparative effects of estrogens plus androgens and tibolone on bone, lipid pattern and sexuality in postmenopausal women. Maturitas 2000;34:161–8.
[20] Genazzani AR, Petraglia F, Facchinetti F, et al. Effects of Org OD 14 on pituitary and peripheral _-endorphin in castrated rats and in postmenopausalwomen. Maturitas 1987;1:35–48.
[21] Egarter Ch, Huber J, Leikermoser R, et al. Tibolone versus conjugated estrogens and sequential progestogen in the treatment of climacteric complaints. Maturitas 1996;23:55–62.
[22] Meeuwsen IB, Samson MM, Duursma SA, Verhaar HJ. The influence of tibolone on quality of life in postmenopausal women. Maturitas 2002;41:35–43.
[23] Roux C, Pelissier C, Fechtenbaum J, Loiseau-Peres S, Benhamou CL. Randomized, double-blind, 2-year comparison of tibolone with 17_-estradiol and norethindrone acetate in preventing postmenopausal bone loss. Osteoporosis Int 2002;13:241–8.
[24] Lippuner K, Haenggi W, Birkhauser MH, Casez J-P, Jaeger P. Prevention of postmenopausal bone loss using tibolone or conventional peroral or transdermal hormone replacement therapy with 17_-oestradiol and dydrogesterone. J Bone Min Res 1997;12:806–12.
[25] Rymer J, Robinson J, Fogelman I. Ten years of treatment with tibolone 2.5 mg daily: effects on bone loss in postmenopausal women. Climacteric 2002;5:390–8.
[26] Berning B, Kuijk CV, Kuiper JW, Coelingh Bennink HJT, Kicovic PM, Fauser BCJM. Effects of two doses of tibolone on trabecular and cortical bone loss in early postmenopausal women: a two-year randomized, placebo-controlled study. Bone 1996;19:395–9.
[27] Bjarnason NH, Bjarnason K, Haarbo J, Rosenquist C, Christiansen C. Tibolone: prevention of bone loss in late postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:2419–22.
[28] Pavlov PW, Ginsburg J, Kicovic PM, van der Schaaf DB, Prelevic G, Coelingh Bennink HJT. Double-blind, placebo controlled study of the effects of tibolone on bone mineral density in postmenopausal osteoporotic women with and without previous fractures. Gynecol Endocrinol 1999;13:230–7.
[29] Lundstr¨om E, Christow A, Svane G, et al. Effects of tibolone and a continuous combined HRT regimen on mammographic breast density. Am J Obstet Gynecol 2002;186:717–22.
[30] Palomba S, Di Carlo C, Morelli M, et al. Effect of tibolone on breast symptoms resulting from postmenopausal hormone replacement therapy. Maturitas 2003;45:267–73.
[31] Valdivia I, Campodonico I, Tapia A, et al. Effects of tibolone and continuous combined hormone therapy on mammographic breast density and breast histochemical markers in postmenopausal women. Fertil Steril 2004;81:617–23.
[32] Thurfjell E. Breast density and the risk of breast cancer. N Engl J Med 2002;347:866.
[33] Chlebowski RT, Hendrix SL, Langer RD, et al. Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women: theWomen's Health Initiative Randomized Trial. J Am Med Assoc 2003;289:3243–53.
[34] Banks E, Reeves G, Beral V, et al. Impact of use of hormone replacement therapy on false positive recall in the NHS breast screening programme: results from the Million Women Study. Br Med J 2004;328:1291–2.
[35] Conner P, ChristowA,KersemaekercW.Acomparative study of breast cell proliferation during hormone replacement therapy: effect of tibolone and continuous combined estrogen progestogen therapy. Climacteric 2004;7:50–8.
[36] Helmond FA, Kloosterboer HJ. Safety and tolerability profile of Livial. In: Genazzani AR, editor. Hormone replacement therapy and cancer. The current status of research and practice. Boca Raton: The Parthenon Publishing Group; 2002. p. 252–6.
[37] Allen DS, de Vries CS, Farmer RDT. Pharmaceutical content and regimen of hormone replacement therapy and risk of breast cancer. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2002;11(Suppl 1):296.

Комментарии