Комбинированная терапия эпилепсии

Эпилепсия относится к числу наиболее распространенных и социально значимых заболеваний нервной системы с негативным влиянием на все стороны жизни больного: образование, трудоустройство, социальную активность, семейный статус (Banerjee, P.N., 2009; Canuet L., 2009; Jacoby A. , 2009; Зенков Л.Р., 2007; Карлов В.А, 2010; Михайлов В.А., 2008; Меликян Э.Г., 2011).

Эффективная противоэпилептическая фармакотерапия, улучшающая качество жизни пациентов, предупреждающая развитие ментальных нарушений и снижающая необходимость ухода за больным, является приоритетной задачей здравоохранения (Белоусов Ю.Б., 2004).

Достижения фармакологической медицины ознаменовало начало XXI века созданием и поступлением на фармацевтический рынок 20 новых антиэпилептических препаратов (АЭП) за последние 14 лет (Brodie M.J., 2011). Однако до настоящего времени в мире приблизительно 30% пациентов не имеют адекватного контроля приступов (Moran N.F., 2004; Perucca E. et al. 2007; Kwan P. 2011) и еще 25% пациентов страдают от существенных нежелательных явлений на фоне приема АЭП (European Medicines Agency / Committee for Proprietary Medicinal Products, EMEA/CPMP).

Lhatoo S.D. и соавт. (Великобритания, 2001) опубликовали результаты наблюдательного исследования пациентов с эпилепсией, получавших антиэпилептические препараты (АЭП) в течение 11–14 лет. По результатам данного исследования, частота ремиссий составила 47%. В России, где 85% пациентов с эпилепсией получают противоэпилептическую терапию, процент ремиссий значительно ниже и составляет в среднем от 3 до 10% (Гехт А.Б., 2004). Очевидно, данная статистика отражает неправильную тактику лечения и прежде всего выбор противоэпилепти-ческого препарата, что приводит не только к неэффективности лечения, но и к утяжелению течения заболевания (Зенков Л.Р., 2007). Между тем частота ремиссии при правильном лечении, по данным некоторых исследований, составляет 60–90% (Зенков Л.Р., 2001; Карлов В.А., 2010).

Л.Р. Зенков (2007) провел исследование соотношения эффективности лечения в популяциях, где имеется соответствующая статистика, с процентом пациентов, получавших вальпроат, по опубликованным и собственным данным (Зенков Л.Р., 2001; Sander J.W., 2002). Коэффициент корреляции между числом пациентов, принимавших вальпроаты, и числом пациентов в ремиссии составляет r=0,98 (p=0,004), что говорит о теснейшей прямой зависимости успешности лечения от применения препаратов вальпроевой кислоты (ВПК) (табл. 1). Именно поэтому, во всем мире применение ВПК активно расширяется, и в настоящее время эта группа АЭП является самой широко применяемой, составляя, например, в Японии до 60% возмещаемых антиконвульсантов и до 54% – в Германии (Зенков Л.Р., 2005; Hsia Y., 2010; Sander J.W. 2002).

Идеальный противоэпилептический препарат должен обладать следующими основными свойствами: 1) предотвращать припадки; 2) устранять межприступные неврологические, психические и поведенческие расстройства; 3) иметь нейропротекторный эффект, препятствуя прогрессированию и способствуя излечению от эпилепсии (собственно противоэпилептическое действие). В той или иной мере все эти свойства присущи ВПК (Зенков Л.Р., 2012).

ВПК обладает широким спектром терапевтической активности в отношении всех типов приступов (Karlovassitou-Koniari A. et al., 2002), что обусловлено комбинированным механизмом действия с одновременной стимуляцией тормозной ГАМК-эргической системы посредством инактивации ГАМК-трансаминазы и увеличения синтеза ГАМК, что повышает содержание основного тормозного нейротрансмиттера на 30–40% и торможения возбуждающей глутаматергической системы путем инактивации вольтаж-зависимых кальциевых каналов и блокады нейрональных натриевых каналов (Зенков Л.Р., 2005; Zona C., 1990; Kanner A.M., 2004; Vajda F. , 2002; Brodie M.J., 2011).

Таблица 1.
Назначения ВПК и уровень ремиссии

География	Источник	% ВПК	% ремиссии
Япония	Seinо, 1997	57	90
Англия	Sander J.W., 2002	43	65-70
Собственные данные	Зенков Л.Р.	80	90

Необходимо отметить, что именно под брендом Депакин уже более полувека выпускаются оригинальные препараты вальпроевой кислоты и ее соли, вплоть до самых современных и наиболее совершенных ее фармацевтических форм.

Известно, что для прогноза течения эпилепсии наиболее значим эффект первой монотерапии. При правильном выборе препарата первая монотерапия позволяет достигнуть ремиссии примерно в 60% случаев (Kwan P. , 2011). Но в настоящее время не существует четких рекомендаций Международной Противоэпилептической Лиги по начальной монотерапии эпилептических припадков и синдромов в связи с дефицитом правильно проведенных рандомизированных контролированных исследований препаратов для лечения эпилептических припадков, что не позволяет делать выводы об их эффективности и переносимости (Зенков Л.Р., 2012). Сформулировано лишь общее положение: «Окончательный выбор препарата для индиви дуального пациента должен включать знания об эффективности препарата с учетом других переменных, таких как безопасность и переносимость, фармакокинетика, имеющиеся лекарственные формы и стоимости» (Glauser T., 2006).

Для изучения старта лечения эпилепсии с генерализованными припадками проводилось крупномасштабное независимое мультицентровое рандомизированное контролированное исследование SANAD (Standard And New Antiepileptic Drugs). Вальпроат в лечении любых типов припадков оказался значительно лучше по переносимости, чем топирамат, и значительно лучше по эффективности, чем ламотриджин. Исследование заканчивается однозначным выводом о том, что вальпроат является препаратом первого выбора для генерализованной и неклассифицированной эпилепсии (Marson A., 2007). Для получения представлений об эффективности вальпроатов в начальной монотерапии фокальных эпилепсий при достаточно длительном наблюдении в большой популяции было проведено международное мультицентровое наблюдательное проспективное исследование VIPe (Valproate In Partial epilepsies). 2,5 года наблюдалось 1808 пациентов из 431 центра в 16 странах. Контроль приступов более 6 месяцев отмечался у 77% больных с криптогенной и у 72% с симптоматической эпилепсией. Авторы показали также высокий процент удержания (90%) на препарате, что свидетельствует о его хорошей переносимости и высокой оценке эффективности с точки зрения пациента. Исследование заканчивается выводом о том, что вальпроат пролонгированного действия может являться препаратом первого выбора в лечении фокальных эпилепсий (Jedrzejczak J., 2008).

Выбор АЭП развивается на основании дихотомического подхода с учетом формы эпилепсии, типов приступов, нейрофизиологических, генетических и других особенностей (Зенков Л.Р., 2012).

Если ранее считалось, что вальпроаты применимы в основном в терапии генерализованных приступов, то в 2006 году Международной Противоэпилептической Лигой публикуются рекомендации об использовании в начальной терапии фокальных припадков у детей и взрослых вальпроатов как равноэффективных с классическим для этого типа припадков препаратом – карбамазепином (Aldenkamp A. , 2006).

Кроме того, важным аргументом в пользу того, чтобы начинать лечение любых фокальных эпи-лепсий с ВПК, является накопление фактов о том, что общепринятое дихотомическое деление эпи-лепсий на «фокальные» и «генерализованные» не отражает их патогенетической сущности, и ряд «генерализованных» эпилепсий содержит клинические черты фокальности (Luders H.O., 2009; Usui N., 2006; Зенков Л.Р., 2007; Ермоленко Н.А. 2012). В случаях, когда, приняв за фокальную, к примеру, юношескую миоклони-ческую эпилепсию, ее начинают лечить карбамазепином, утяжеление наступает в 70% случаев (Зенков Л.Р., 2007). Применение же вальпроата, эффективного в обоих случаях и практически никогда не вызывающего аггравации эпилепсии, исключает подобное неблагоприятное развитие событий (Зенков Л.Р., 2007; Guerrini R., 2006; Wheless W. , 2004; Yuan P. , 2001).

С современных позиций рационального лечения эпилепсии в условиях появления новых АЭП с благоприятным фармакодинамическим профилем и новыми механизмами действия, улучшенным профилем межлекарственного взаимодействия и лучшей переносимостью, рациональная политерапия стала тактикой альтернативного выбора тактике последовательной монотерапии для пациентов, не ответивших на первую адекватную монотерапию (Рудакова И.Г., 2014). При ранней РПТ контроль над приступами может быть достигнут раньше, что снижает вероятность рисков, связанных с приступами (Brodie M.J., 2003).

В нашем ретроспективном исследовании (Ермоленко Н.А., 2012) 70 пациентов в возрасте от 5 до 18 лет с идиопатическими генерализованными эпилепсиями (ИГЭ) ошибочная диагностика симптоматических и вероятно симптоматических форм эпилепсий отмечалась в 12,3% случаев в связи с фокальными проявлениями в семиологии приступов и фокальными изменениями на ЭЭГ. Все пациенты были рефрактерны к назначенному КБЗ. После перевода на антиэпилептическую терапию, соответствующую для ИГЭ (Luders et al., 2009), – вальпроаты (Депакин Хроносфера) в дозе 20–30 мг/кг сутки в монотерапии или комбинированной терапии – у всех пациентов наступила ремиссия.

Клинический успех вальпроатов определяется объективными факторами высокой эффективности (70–90% ремиссии в монотерапии), широтой терапевтического спектра, хорошей переносимостью, возможностью быстрого наращивания дозы, благоприятным профилем лекарственного взаимодействия (Зенков Л.Р., 2005; Aldenkamp A., 2006; Guerrini R., 2006). Несмотря на появление большого количества новых противоэпилептических препаратов, ВПК остается препаратом выбора для лечения как неклассифицированных, так и всех видов генерализованных и фокальных припадков. Создание новых форм с пролонгированным действием – Депакин Хроносфера, с возможностью однократного приема, зарегистрированного в России в 2009 году, позволило решить одну из основных проблем в лечении эпилепсии – недостаточное соблюдение режима приема препарата, что часто является причиной срыва ремиссии и неэффективного контроля приступов.

Современные требования к выбору АЭП для политерапии включают оптимальное соотношение эффективности и переносимости, оптимальную сочетаемость с препаратами, имеющими различные механизмы действия, минимальную необходимость мониторинга лабораторных показателей в процессе лечения и длительного титрования дозы, отсутствие или минимальную выраженность фармакокинетических взаимодействий.

«Золотым стандартом» лечения пациентов с эпилепсией является монотерапия, то есть ведение на одном антиэпилептическом препарате (Glauser T., 2006) с возможностью достжения ремиссии в 60% случаев. Альтернативная антиэпилептическая монотерапия заключается в применении противосудорожного препарата второй очереди выбора в максимально переносимых дозах (Brodie M., 2005). Однако вторая монотерапия дает прирост эффективности лечения лишь у 10–13% пациентов (Brodie M., 2005). Каждая последующая смена АЭП снижает возможность достижения ремиссии (Schiller Y., 2009). В случаях неэффективности последующей второй монотерапии применяется рациональная политерапия (Brodiе M., 2005), которая заключается в применении нескольких АЭП. Рациональная политерапия неизбежно назначается у 30–50% пациентов, у которых неэффективна монотерапия (Panayiotopoulos C.P., 2007).

Для улучшения прогноза при неудаче первой и тем более второй терапии необходимо использование АЭП с новыми механизмами действия (Brodie M., 2005).

Тактика перехода от стартовой монотерапи к альтернативным второй и следующих монотерапий формировалась в период, когда основными АЭП, используемыми для комбинаций, были КБЗ, ФБ, ФТ и БДЗ (Brodie M.J., 2003; French J.A., 2009), и базировалась на доказательствах худшей эффективности и переносимости политерапии по сравнению с монотерапией.

В настоящее же время взгляды пересмотрены и актуальной становится ранняя политерапия (РПТ) сразу после первой монотерапии (Panayiotopoulos C.P., 2007). При проведении ранней РПТ возникают сложности, связанные с действием АЭП, риском увеличения лекарственной нагрузки и побочных эффектов (Deckers C.L.,1997). Однако, по данным Beydoun A. и Kutluay E. (2003), у 67% пациентов отмечалось ухудшение при переключении на альтернативную монотерапию (Beydoun A., 2003). С другой стороны, добавление второго АЭП может быть менее опасным, чем переключение от одной монотерапии к другой у пациентов с частыми или серьезными приступами (French J.A., 2009).

Panayiotopoulos C.P. (2010) представил рейтинг фармакоки-нетического профиля современных АЭП. Оценка производилась посредством полуколичественного анализа, основанного на 16 параметрах ФКП: абсорбция, кинетика, связывание с белками, элиминация, метаболизм, лекарственные взаимодействия, режим дозирования. Максимально возможная суммарная оценка была определена как число 100 (Panayiotopoulos C.P., 2010). На основании рейтинга фармакокинетического профиля все АЭП были разделены на три группы: в первую группу вошли АЭП с лучшим ФКП (оценка 89–96): леветирацетам (ЛЕВ), лакосамид (ЛСМ), вигабатрин (ВГБ), габапентин (ГБП), пребагалин (ПГБ); вторую группу составили АЭП со средним ФКП (оценка 73–79): топирамат (ТПМ), этоксуксимид (ЭСМ), окскарбазепин (ОКС), ламотриджин (ЛТЖ); в третью групу вошли АЭП с низким ФКП (оценка 50–67): тиага-бин (ТГБ), зонисамид (ЗНС), фенобарбитал (ФБ), вальпроат (ВПА), карбамазепин (КБЗ), фенитоин (ФТ). Таким образом, рациональный выбор сочетания АЭП для РПТ в настоящее время базируется больше на предотвращении фармакодинамиче-ских или фармакокинетических побочных эффектов, чем на доказательствах совокупной эффективности (French J.A., 2009).

В реальной практике худшие показатели, с точки зрения фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий, как с новыми, так и с традиционными АЭП демонстрируют классические индукторы микросомальных ферментов печени: КБЗ, ФБ, ФТ, которые стимулируют скорость метаболизма большинства совместно применяемых АЭП (Patsalos P.N., 2003), что приводит к снижению их концентрации в крови и, соответственно, эффективности и требует повышения доз совместно применяемых АЭП от 20 до 50% (Perucca E., 2006; French J.A., 2012).

Вальпроаты, отнесенные в группу АЭП с наиболее низким рейтингом ФКП, в исследованиях как на животных моделях, в клинических исследованиях, так и на практике демонстрируют высокие показатели эффективности и переносимости в большинстве комбинаций с новыми АЭП. Ингибирующее влияние вальпроатов на печеночный метаболизм других АЭП реализуются в основном относительно индукторов микросомальных печеночных ферментов (КБЗ, ФБ, ФТ), а также ЛТЖ, ЭСМ и руфинамид (РУФ) (Johannessen S.I., 2010), что не всегда сопряжено с негативными клиническими последствиями (Рудакова И.Г., 2014). К примеру, комбинация ВПК и ЛТЖ является единственной комбинацией с доказанным синергизмом клинической эффективности (Yuen A.W., 1992; Brodie M.J., 1997).

Большинство новых АЭП, на которых в настоящее время сконцентрировано внимание в лечении фармакорезистентных эпилепсий, – ЛСМ, ЛЕВ, ЗНС, перампанел (ПЕР), эсликарбазепин – проявляют высокую, а иногда и свою наилучшую эффективность и переносимость в комбинации с вальпроатами (Noack-Rink M., 2012; Sake J.K., 2010, French J.A., 2012; Villanueva V. , 2013). Так, эффективность и переносимость ЛСМ максимальна в комбинации с ВПА (Ben-Menachem E., 2007).

Высокая эффективность вальпроатов в комбинации с новыми антиэпилептическими препаратами базируется на основном принципе: комбинирование АЭП с различными механизмами действия (Deckers C.L., 2000). Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что особенно эффективными оказываются комбинации блокаторов Na-каналов и АЭП с множественными механизмами действия (Kwan P. , 2000) или с препаратами с ГАМК-эргическими свойствами (Deckers C.L.P., 2000).

Помимо фармакокинетического профиля, в реальной клинической практике наиболее эффективными комбинациями являются те, которые включают препарат с широким спектром терапевтической активности с максимальной эффективности в отношении подавляющего большинства типов приступов и эпилептических синдромов. По широте спектра терапевтической активности вальпроат (Депакин) не уступает ни одному АЭП, так как не оказалось столь же эффективных препаратов при абсансах (Labate A. , 2006) особенно в комбинации с этосуксимидом, которая эффективна даже в отношении резистентных абсансов (Francesco B., 2013; Rowan A.J., 1983; Czuczwar S.J., 2002).

Высокую эффективность продемонстрировали вальпроаты при парциальных и вторично-генерализованных приступах у пациентов с фокальными эпилепсиями. Исследование Glauser T. et al. (2006) показало, что уровень ремиссий при резистентной парциальной эпилепсии у детей при добавлении в терапию Депакина составил 13% по сравнению с 1% при добавлении плацебо.

В исследовании Л.Р. Зенкова (2002) было прослежено на протяжении 8–60 месяцев 40 больных с фокальной эпилепсией, леченных ВПК в комбинированной терапии, причем у 37 из них припадки не контролировались предшествовавшей фармакотерапией (включая карбамазепин у 31). Несмотря на то что у 92,5% пациентов эпилепсия до этого расценивалась как «некурабельная», на лечении Депакином Хроно у 50% была достигнута ремиссия продолжительностью >6 месяцев. Ремиссия достигнута при идиопатических эпилепсиях у всех, при предположительно симптоматических – у 11 из 17 (65%) и при фармакорезистентных симптоматических эпилепсиях – у 6 из 20 (30%). Как видно, эти цифры значительно превышают мировые данные по ремиссии (5–10%) при применении второго и третьего препаратов после неудачи первого.

В связи с отсутствием данных доказательной медицины об эффективности большинства комбинаций современных АЭП выбор АЭП для политерапии основывается на эмпирических данных реальной клинической практики (Brodie M.J., 2003).

Вальпроаты являются препаратами выбора в стартовой монотерапии любых форм эпилепсии и в комбинированной терапии. Наиболее эффективными комбинациями АЭП в рациональной политерапии являются комбинации с вальпроатами, эффективными при любых эпилептических припадках и в лечении всех форм эпилепсии с минимальными побочными неблагоприятными эффектами, которые наблюдаются в относительно редких случаях и обычно корригируются изменениями дозы. Таким образом, назначение препаратов ВПК значительно улучшает состояние больных, как влияя на само заболевание - эпилепсию, так и улучшая социальное функционирование и качество жизни.

Список литературы:

1. Aldenkamp A. , Vigevano F. , Arzimanoglou A. , Covanis A. Role of valproate across the ages. Treatment of epilepsy in children. Acta Neurol Scand 2006. – V. 114 (Suppl. 184), 1–13.
2. Banerjee, P. N. The descriptive eepidemiology of epilepsy-are view / P. N. Banerjee, D. Filippi, W. A. Hauser // Epilepsy Res. 2009. – Vol. 85 (1). – P. 3145.
3. Ben-Menachem E., Biton V. , Jatuzis D., Abou-Khalil B., Doty P. , Rudd G.D. Efficacy and safety of oral lacosamide as adjunctive therapy in adults with partial-onset seizures. Epilepsia. 2007; 48: 1308–1317.
4. Beydoun A. , Kutluay E. Conversion to monotherapy: clinical tri als in patients with refractory partial seizures. Neurology. 2003. 60: 13–25.
5. Brodie M.J., Leach J.P. Success or failure with antiepileptic drug therapy: beyond empiricism? Neurology. 2003; 60: 162–163.
6. Brodie M.J., Yuen A.W.C. and the 105 Study Group. Lamotrigine substitution study: synergism with sodium val-proate? Epilepsy Res. 1997; 26: 423–432.
7. Canuet L., Ishii R., Iwase M. et al. Factors associated with impaired quality of life in younger and older adults with epilepsy. Epilepsy Res 2009; 83: 1: 58.
8. Czuczwar SJ, Borowicz KK. Polytherapy in epilepsy: the experimental evidence.Epilepsy Res 2002; 52:15–23.
9. Deckers C.L., Hekster Y.A., Keyser A. et all. Reappraisal of polyther-apy in epilepsy: a critical review of drug load and adverse effects. Epilepsia. 1997; 38: 570-5.
10. Francesco Brigo; Harald Ausserer; Frediano Tezzon; Raffaele Nardone.When one plus one makes three: The quest for rational antiepilep- tic polytherapy with supraadditive anti- convulsant efficacy Epilepsy & Behavior 27 (2013) 439–442.
11. French J.A., Faught E. Rational polytherapy. Epilepsia. 2009; 50 (8): 63–68
12. French JA et al. Neurology 2012; 79: 589–596.
13. Glauser T., E Ben–Menachem, B Bourgeois et al. ILAE treatment guide- lines: evidence–based analysis of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes. //Epilepsia. – 2006. – V. 47. – P. 1094–1120.
14. Guerrini R. Valproate as a main stay of therapy for pediatric epilepsy. Paediatr Drugs. – 2006. – V. 8. – P. 113–129.
15. Hsia Y., Neubert A. , Miriam C.J.M. et.al. Comparison of antiepileptic drug prescribing in children in three European countries Epilepsia, 51(5):789–796.
16. Jacoby A. , Snape D., Baker G.A. Determinants of quality of life in people with epilepsy. Neurol Clin 2009; 27: 4: 843–863.
17. Jedrzejczak J., Kuncikova M., Magureanu S., and VIPe Study Group An observational study of first–line val-proate monotherapy in focal epilepsy //Eur J Neurol. – 2008. – V. 15. – P. 66–72.
18. Johannessen S.I., Landmark C.J. Antiepileptic Drug Interactions – Principles and Clinical Implications. Current Neuropharmacology. 2010; 8:254–267.
19. Kanner AM. When thinking of lamotrigine and valproic acid, think “pharmacokinetically”! Epilepsy Curr 2004;4:206–7.
20. Karlovassitou–Koniari A. , Alexiou D., Angelopoulos P. et al. Low dose sodium valproate in the treatment of juvenile myoclonic epilepsy //J Neurol. – 2002. – V. 249. – P. 396–399.
21. Kwan P. Ancient drugs in 2011: first becomes last? Selecting an optimal therapeutic choice. USB Satellite Symposium –29th International Congress Rome, Italy 2011.
22. Kwan P. and Sander J.W. The natural history of epilepsy: an epidemi-ological view// Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry. – 2004. – V.75. – P.1376–1381.
23. Kwan P. , Brodie M.J. Epilepsy after the first drug fails: substitution or add-on? Seizure. 2000; 9: 464–468.
24. Labate A. , Colosimo E., Gambardella A. et al. Levetiracetam in patients with generalized epilepsy and myoclonic seizures: an open label study. Seizure; 2006; V.15(3); P. 214–8.
25. Lhatoo S.D., Sander J.W.A.S., Shorvon S.D. The dynamics of drug treatment in epilepsy: an observational study in an unselected population based cohort with newly diagnosed epilepsy followed up prospectively over 11–14 years //J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry.– 2001.– P. 71.– P. 632– 6375–433.
26. Li LM, Russo M, O'Donoghue M F, Duncan JS, Sander J W. Allergic skin rash withlamotrigine and concomitant valproate therapy: evidence for an increased risk. Arq Neuropsiquiatr 1996;54:47–9.
27. Luders H.O., Turnbull J., Kaffashi F. Are the dichotomies general ized versus focal epilepsies and idio- pathic versus symptomatic epilepsies still valid in modern epileptology? // Epilepsia. – 2009. – V. 50(6). – P. 1336–43.
28. Marson A.G.,, Al–Kharusi Asya M., Alwaidh M., et al. SANAD Study group The SANAD study of eff ective-ness of valproate, lamotrigine, or topira-mate for generalised and unclassifi able epilepsy: an unblinded randomised controlled trial // Lancet. – 2007. – V. 369. – P. 1016–1026
29. Martin J. Brodie Graeme J. Sills Combining antiepileptic drugs – Rational polytherapy? Seizure 20 (2011) 369–375
30. Moran N.F., Poole K., Bell G. et al. Epilepsy in the United Kingdom: seizure frequency and severity, anti–epileptic drug utilization and impact on life in 1652 people with epilepsy //Seizure. – 2004. – V. 13. – P. 42.
31. Noack-Rink M et al. Lacosa-mide as Add-On to Monotherapy in Patients with Partial-Onset Seizures: Interim Results of the Post-Marketing VITOBA Study (VImpaT Added to One Baseline AED). American Academy of Neurology (AAN). Annual Meeting. 2012; P06.126.
32. Panayiotopoulos C.P. Rational polytherapy focal epilepsy. International neurological journal. 2007; 5 (15).
33. Panayotopoulos C.P. Principles of Therapy in Epilepsies. 2010.
34. Patsalos, P.N.; Perucca, E. Clinically important drug interactions in epilepsy: general features and interactions between antiepileptic drugs. Lancet Neurol. 2003; 2: 347–356.
35. Perucca E. Clinically relevant drug interactions with antiepileptic drugs. Br. J. Clin. Pharmacol. 2006; 61: 246–255.
36. Perucca E. et al. Development of new antiepileptic drugs: challenges, incentives, and recent advances. Lancet Neurol. 2007;6:793–804.
37. Rowan AJ, Meijer J W, de Beer-Pawlikowski N, van der Geest P, Meinardi H.Valproate–ethosuximide combination therapy for refractory absence seizures.Arch Neurol 1983;40:797–802...
38. Sake J.K., Hebert D., Isojдrvi J. et al. A pooled analysis of lacosamide clinical trial data grouped by mechanism of action of concomitant antiepileptic drugs. CNS Drugs. 2010; 24: 1055-68.
39. Usui N., Kotagal P. , Matsumoto R., Kellinghaus C., Luders H.O. Focal semiologic and electroencephalographic features in patients with juvenile myoclonic epilepsy // Epilepsia. – 2006. – V. 47(3). – P. 664.
40. Vajda F. Valproate and neuro- protection. // J. Clinical Neuroscience. – 2002. – V. –9. – P. 508–514.
41. Villanueva V. , Lуpez F.J., Serratosa J.M. et all. Control of seizures in different stages of partial epilepsy: LACO-EXP, a Spanish retrospective study of lacosamide. Epilepsy & Behavior. 2013; 29: 349–356.
42. Wamil A, McLean MJ. Limitation by gabapentin of high fre- quency action potential firing by mouse central neurons in culture. Epilepsy Res 1994;17:1–11.
43. Wheless W. , Blaise F.D., Bourgeois J. Choosing Antiepileptic Drugs for Developmentally Normal Children With Specific Epilepsy Syndromes and Behavioral Disorders // J Child Neurol. – 2004. – V. 19, S39 – S48.
44. Yuan P.–X., Huang L.–D., Jiang Y.–M. et al. The mood stabilizer valproic acid activates mitogen–activated protein kinases and promotes neurite growth // J. Biol. Chem. – 2001. – V. 276. – P. 31674 – 31683.
45. Yuen AW, Land G, Weatherley BC, Peck A W. Sodium valproate acutely inhibits lamotrigine metabolism. Br J Clin Pharmacol 1992;33:511–3.
46. Zona C, Avoli M. Effects induced by the antiepileptic drug val-proic acid upon the ionic currents recorded in rat neocortical neurons in cell culture. Exp Brain Res 1990;81:313–7.
47. Гехт А.Б., Шпрах В.В., Кабаков Р.А., Голованова И.В. Эпилепсия в Восточной Сибири // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2004. – Т. 104. – N6. с. 23–27.
48. Ермоленко Н.А., Бучнева И.А., Ермаков А. Ю и соавт. Лечение идио-патических фокальных эпилепсий //Журн. Эпилепсия 2012; 2: 4–9.
49. Зенков Л.Р Медикаментозное лечение эпилепсии // Российский медицинский журнал. – 2001. – № 2. С. 49–55.
50. Зенков Л.Р. Вальпроевая кислота в ретро– и перспективе. //Неврологический журнал. – 2005. – Т.10. – №6. – C. 37–42.
51. Зенков Л.Р. Непароксизмаль-ные эпилептические расстройства (руководство для врачей). М.: ЕДпресс–информ, 2007.
52. Зенков Л.Р. Противосудорожная терапия может утяжелять течение эпилепсии // Неврологиче ский журнал. – 2007. – Т.12. – №3. – C. 8–13.
53. Зенков Л.Р., Белоусова Е.Д., Ермаков А.Ю., Мухин К.Ю., Петрухин А.С. Экспертный кон сенсус по сравнительной оценке противоэпилептических препара тов, применяемых в России // Медицинская газета, 2005, № 66, с. 12.
54. Карлов В.А. Эпилепсия у детей и взрослых женщин и мужчин: руководство для врачей.– М.: Медицина, 2010.– 717с.
55. Меликян Э.Г., Гехт А.Б. Показатели качества жизни у больных эпилепсией пожилого возраста. Клин геронтол 2011; 7–8: 15–19.
56. Михайлов В.А. Качество жизни, стигматизация и восстанови тельная терапия больных эпилепсией: клинический и психосоциальный аспекты. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. СПб 2008; 1–52.
57. Рудакова И.Г. Рациональный подход к комбинированной терапии фокальной эпилепсии Эпилепсия. 2014; 4: 62–66.