Проблемы в лечении пациентов с эпилепсией и их решение

Эпилепсия – одно из частых серьезных расстройств деятельности мозга (Зенков Л.Р., 2002). Однако люди с эпилепсией – это наиболее перспективная группа неврологических больных. Врач имеет счастливую возможность наблюдать радикальные положительные изменения в состоянии своего пациента – от состояния невозможности выйти из дома из-за внезапного возникновения приступов и изоляции от общества до полного подавления патологических признаков с возможностью реализации всех социальных функций. Через 1–2 года после достижения клинической ремиссии эпилепсии (при этом эпилептиформная активность на энцефалограмме может продолжать персистировать) пациент с эпилепсией ничем не отличается по качеству жизни от любого здорового человека.

В данной публикации рассматриваются такие широко распространенные проблемы лечения эпилепсии, как: отсутствие цели лечения; недифференцированный старт терапии заболевания и отсутствие своевременного формирования комбинированной терапии; парадоксальные эффекты АЭП - аггравация эпилепсии; нейротоксический эффект АЭП; влияние терапии на функцию сердца, что зачастую не принимается во внимание специалистом.

Именно поэтому уже много лет в зарубежной литературе авторы используют аббревиатуру – PWE (people with epilepsy, или люди с эпилепсией). То есть задача врача-эпилептолога – не только добиться надежного многолетнего контроля приступов, но обеспечить его таким образом, чтобы человек с хроническим заболеванием головного мозга действительно чувствовал себя здоровым. Эта задача -непростая. Поскольку речь идет о поиске баланса между эффективностью и переносимостью антиэпилептических препаратов (АЭП).

Люди с эпилепсией - это наиболее перспективная группа неврологических пациентов.

Необходимо отметить, что есть группа некурабельных или плохо курабельных пациентов с неполным контролем приступов, практически с отсутствием реакции на лечение, с извращенным ответом на терапию. В таких случаях, несомненно, важным аспектом является подбор терапии, которая не ухудшит состояние пациента, и без того страдающего от своего заболевания. И важно помнить еще, что некурабельность - понятие относительное, существует на момент оценки состояния больного и относится к конкретной стратегии лечения (Карлов В.А., 2010).

Врач на каждом этапе лечения эпилепсии - старта антиэпилептической терапии, определения подходящего препарата или формирования рациональной комбинации, хирургических вмешательств в отдельных случаях, отмены терапии - в содружестве с пациентом должен маневрировать между разнообразными нюансами здоровья и качества жизни человека. Возможно, даже и ставя себя на место пациента, и в каждом конкретном случае отвечая на вопрос – «а что бы я назначил себе самому?».

К сожалению, данная модель взаимоотношений "врач – пациент", мотивации принятия решения квалифицированным специалистом с любыми диагностическими и лечебными возможностями, являясь идеальной, на практике не реализуется в большинстве случаев. И перспективный пациент, обсуждаемый с начала данной публикации, деградирует и в плане заболевания, и как личность. Ранее на страницах журнала обсуждались проблемы стигматизации больных с эпилепсией и «ухода в тень».

Цели лечения эпилепсии на сегодняшний день четко сформулированы. Однако продолжает бытовать ошибочное мнение, будто «контролировать приступы у пациентов с эпилепсией невозможно, да и не нужно, поскольку это – неперспективный пул психиатрических больных, особенно если заболевание наблюдается у взрослого», пациентам годами назначаются старые схемы лечения, а в историях болезни сухо констатируется факт персистирования приступов без попыток врачом улучшить ситуацию. Данные заблуждения давно опровергнуты всей мировой эпилептологией, и современные представления о людях с эпилепсией отражены в начале публикации.

Цели лечения эпилепсии: Достижение ремиссии эпилепсии и хорошая переносимость АЭП. Удержание ремиссии - многолетний полный контроль приступов. Разрешение эпилепсии - полная 5-летняя ремиссия и 5-летний период без терапии. Контроль травматичных приступов и поиск новых стратегий лечения у труднокурабельных больных с эпилепсией, назначение максимально хорошо переносимой терапии пациенту с приступами для того, чтобы не ухудшить его самочувствие в целом.

Итак, цели лечения эпилепсии следующие.

Первая цель – это достижение ремиссии, то есть периода полного отсутствия приступов в течение 12 месяцев (Kwan Р. et al., 2010). Конечно, это не всегда удается, но поиск новых стратегий лечения должен продолжаться. Важно отметить, что в любом случае врач должен стараться скорее избавить больного от травматичных приступов с падениями, если таковые наблюдаются.

Это уже принесет облегчение пациенту и его близким. Приступы, приводящие к падению пациента, могут быть различными. И выбор терапии должен быть оперативным и включать препараты широкого спектра действия.

Следующая цель лечения эпилепсии – это удержание достигнутой ремиссии. В этот период существует риск срыва – рецидив эпилепсии, сопряженный в большинстве случаев с ятрогенными причинами, наиболее частыми из которых являются погрешности приема препаратов (низкий комплаенс) и переключения на дженерические аналоги или вообще на АЭП другой химической группы.

В настоящее время Международная Противоэпилептическая Лига (ILAE) рассматривает и такую цель лечения, как «разрешение эпилепсии», в которое включается 5-летний период отсутствия приступов на фоне проводимой антиэпилептической терапии, 5-летний период отсутствия приступов после постепенной отмены АЭП или выход пациента за рамки возраста, в котором персистирует возрастзависимая форма эпилепсии. Введение такого понятия стало возможным благодаря новому определению эпилепсии (2013). Термин «разрешение» не тождественен «ремиссии» и «излечению». Подразумевается, что эпилепсии у пациента уже нет, но нельзя с уверенностью исключить появление приступов в будущем. В предыдущем же определении 2005 года эпилепсия определялась как пожизненная предиспозиция к приступам, что практически исключало снятие диагноза. К разрешению эпилепсии необходимо относиться с осторожностью, и решение об отмене терапии должно приниматься очень взвешенно (Fisher R. et al., 2014).

Далее обсудим старт лечения терапии эпилепсии после подтверждения диагноза. Именно старт терапии может вселить в па-циента уверенность или, наоборот, посеять сомнение в своем диагнозе, в правильности проводимой терапии и в лечащем враче.

Негативный опыт начала антиэпилептической терапии в виде неэффективности и даже утяжеления приступов или выраженных побочных эффектов влияет на комплаенс вплоть до полного нежелания лечиться. Именно поэтому выбор препарата должен быть тщательным, необходимо избегать назначения АЭП с узким спектром действия всем пациентам со всеми формами эпилепсии, что чаще всего продиктовано обстоятельствами организации эпилетологической помощи как в рамках медицинского учреждения, так и в регионе. Речь идет о массовом недифференцированном назначении барбитуратов, бензодиазепиновых производных и карбамазепина.

Известно, что для прогноза эффективности терапии эпилепсии наиболее значим эффект первой – стартовой терапии, при которой, по данным M. Brodie и P. Kwan (2001), ремиссия отмечается в 47% случаев. Каждая последующая смена АЭП дает меньший прирост эффективности лечения.

Популяционные исследования P. Kwan с соавт. (2004) показали, что у 60% пациентов с вновь диагностированной эпилепсией возможна долгосрочная ремиссия. У остальных 30–40% пациентов ремиссия не возникнет даже на фоне адекватно подобранной терапии, однако число приступов может значительно сократиться. В целом 10% пациентов практически «не отвечают» на лечение.

Практическое клиническое определение эпилепсии (ILAE, 2013) Эпилепсия -заболевание головного мозга, соответствующее любому из следующих состояний: 1. Не менее двух неспровоцированных (или рефлекторных) эпилептических приступов с интервалом > 24 ч. 2. Один неспровоцированный (или рефлекторный) эпилептический приступ и вероятность повторных приступов, соответствующая общему риску рецидива (60%) после двух неспровоцированных эпилептических приступов, в следующие 10 лет. 3. Диагноз "эпилептический синдром". Критерии разрешения эпилепсии включают достижение определенного возраста у пациентов с зависящим от возраста эпилептическим синдромом либо отсутствие эпилептических приступов в течение 10 лет у пациентов, не получавших противосудорожные препараты более 5 лет.

Прогностическое значение успеха в лечении эпилепсии имеют различные факторы, связанные с самим пациентом, связанные с врачом и организацией оказания медицинской помощи и связанные с обществом.

Таблица 1.
Факторы, влияющие на терапию эпилепсии

Факторы, связанные с пациентом:	Факторы, связанные с врачом/медициной	Факторы, связанные с обществом
• Заболевание • Экономический аспект • Комплаенс	• Квалификация • Лечебно-диагностическая база • Организация помощи, включая льготное обеспечение • Организация ведения и наблюдение пациента	• Отношение общества к человеку с эпилепсией (стигматизация)

Какой же АЭП лучший в первичной монотерапии? Не существует универсального противоэпилептического препарата, одинаково эффективного при всех эпилептических синдромах. Несомненно, выбор АЭП многокомпонентен, и у каждого пациента в идеале должен проводиться индивидуальный анализ параметров и выбираться препарат для стартовой терапии. Однако не всегда возможно, особенно на первом приеме, с уверенностью определить, например, форму эпилепсии и получить представление обо всех типах приступов у данного пациента, даже при наличии у него результатов видео-ЭЭГ мониторинга. В таких случаях необходимо выбирать АЭП с максимально широким спектром терапевтического действия, то есть недифференцированный старт в целом возможен, но особыми группами АЭП, эффективными при различных формах эпилепсии.

Например, доступен и давно применяется АЭП, эффективный при подавляющем большинстве эпилептических синдромов, – вальпроат (Wheless J.W. et al., 2007), который считается одним из основных фармакологических корректоров эпилепсии у детей и взрослых, обладающим также высоким профилем безопасности и экономической эффективностью (Guerrini R., 2006).

Дополнительными преимуществами вальпроата является отсутствие или редкость парадоксального утяжеления припадков (Зенков Л.Р., 2005, 2007). В 2009 году в России зарегистрирована новая форма вальпроата – микрогранулы с пролонгированным действием Депакин Хроносфера. Препарат полностью биоэквивалентен другим пролонгированным формам Депакина (Genton P. , 2005; Dulac O. et al., 2005). Появление лекарственной формы Депакин Хроносфера привело к улучшению показателей: эффективность (отмечается увеличение процента ремиссий), безопасность (уменьшается частота аллергических реакций и побочных желудочно-кишечных эффектов) и комплаентность (возможен однократный прием в сутки, пациенты охотно принимают препарат с едой, так как он не имеет вкуса, цвета, запаха), что отмечено и нами в клинической практике, и подтверждено результатами международных исследований.

Старт терапии эпилепсии, а также этапы повышения суточной дозировки АЭП могут быть сопряжены с парадоксальным явлением учащения приступов, их утяжеления и появления новых типов приступов – аггравацией эпилепсии. Аггравация эпилепсии – один из видов неблагоприятных побочных реакций АЭП. Потенциал аггравации приступов есть практически у любого антиэпилептического препарата (Sazgar M. et al., 2005). Процесс утяжеления эпилепсии может быть ассоциирован с формированием резистентности и ухудшениями в психической сфере у пациента. Важным является тот факт, что зачастую аггравация эпилепсии не распознается. Это связано еще и с тем, что существует так называемая ложная аггравация, связанная с недостаточной суточной дозой АЭП, провоцирующими факторами, с естественным колебанием частоты приступов в течение времени.

В случае ложной аггравации после отмены препарата частота приступов не уменьшается, а истинной – снижается. Кроме того, повторное введение АЭП и утяжеление картины эпилепсии является подтверждением ее истинной аггравации в сомнительных случаях.

Таблица 2.
Обзор доказательности данных по эффективности АЭП в качестве стартовой монотерапии при различных формах эпилепсии и типах приступов (ILAE)*

Тип приступа / форма эпилепсии	Парциальные приступы у взрослых	Парциальные приступы у детей	Парциальные приступы у пожилых	Генерализованные приступы у взрослых	Генерализованные приступы у детей	Юношеская миоклоническая эпилепсия
Вальпроат	да	да	да	да	да	да
Топирамат	да	да	да	да	да	да
Карбамазепин	да	да	да	да	да	нет
Окскарбазепин	да	да	нет	да	да	нет
Леветирацетам	да	нет	нет	да	нет	нет
Ламотриджин	да	да	да	да	нет	нет
Зонисамид	да	да	нет	нет	нет	нет
Перампанел	да	нет	нет	нет	нет	нет
* Glauser T. Updated ILAE evidence review of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes // Epilepsia, 2013 Mar; 54 (3): 551–63.

Любое ухудшение клинической картины эпилепсии (учащение или утяжеление приступов, появление новых типов приступов, эпистатус) на фоне введения нового препарата или повышения суточных дозировок должно рассматриваться врачом как возможная аггравация, особенно при применении препаратов карбамазепина. Необходимо отличать истинную аггравацию от ложной.

Факторы, которые повышают риск аггравации: Контролируемые факторы: прием АЭП в дозах, превышающих средние терапевтические, политерапия, назначение АЭП «узкого спектра действия» (препаратов, избирательно действующих через ГАМК-эргические механизмы или вызывающие блокаду натриевых каналов) без учета профиля их противосудорожной активности. Неконтролируемые факторы: детский возраст, ИГЭ, сочетание нескольких типов приступов у одного пациента.

Еще в 1998 году Е. Perucca et al. предложил подразделять все случаи аггравации на две категории: парадоксальная интоксикация и селективная аггравация. Классическим примером последней является применение препаратов группы карбамазепина при эпилепсии с миоклонусом.

Парадоксальная интоксикация по сути – неспецифический процесс, который возможен при применении практически всех АЭП в чрезмерных дозах или в политерапии, при особенностях метаболизма в организме пациента, но наиболее часто – при приеме гидантоиновых производных (в настоящее время применяются редко) и карбамазепина (Guerrini R., 1998). Выделяют две разновидности парадоксальной интоксикации: хроническая дозозависимая и острая идиосинкратическая. Важную роль также играет дозоза-висимый характер аггравации, то есть можно предполагать аггравацию, если при повышении дозы частота приступов увеличивается. Селективная аггравация связана с особенностями фармакодина-мики АЭП. Механизмы противосудорожного действия АЭП обусловливают активность в отношении определенных типов приступов, с одной стороны, и, с другой стороны, способность АЭП вызывать учащение некоторых типов приступов (развитие извращенного фармакодинамического эффекта (Genton P. , 2000). Тенденция к фармакодинамической аггравации выше при идиопатических генерализованных эпилепсиях (ИГЭ), чем при парциальных формах, и наиболее высока у пациентов с эпилептическими приступами нескольких типов. В то же время именно для ИГЭ характерно частое сочетание нескольких типов первично-генерализованных приступов. При генерализованных тонико-клонических приступах, характерных для ИГЭ, эффективны некоторые АЭП (например, карбамазепин), которые в то же время вызывают аггравацию других приступов, также развивающихся при данных формах эпилепсии (абсансы, миоклонии). Поэтому при назначении АЭП необходимо учитывать различные типы приступов, имеющиеся у пациента, возникающие в рамках определенной формы эпилепсии. И также важно учитывать тот факт, что пациенты не всегда знают и сообщают о наличии у них миоклонических приступов и абсансов.

В целом же карбамазепин является наиболее частым аггравантом различных форм эпилепсии, особенно идиопатических генерализованных. В связи с этим и актуально его обсуждение как препарата, часто бездумно назначаемого врачом без учета каких-либо особенностей пациента с эпилепсией. По данным P. Genton (2000), карбамазепин вызывал аггравацию приступов при юношеской миоклонической эпилепсии (ЮМЭ) в 68% случаев, включая развитие статуса миоклоний. Карбамазепин может аггравировать также и фокальные формы эпилепсии. При идиопатической парциальной эпилепсии (роландической эпилепсии) аггравация при назначении карбамазепина может проявляться в виде появления негативного миоклонуса, атипичных абсансов, дроп-атак и развития электрического эпилептического статуса в фазу медленно-волнового сна (Arzimanoglou A. , 2002).

Карбамазепин может провоцировать учащения или появление фокальных (моторных) приступов при лобной эпилепсии с феноменом вторичной билатеральной синхронизации (наибольшая опасность учащение приступов имеется, если очаг эпилептической активности располагается на медиальной поверхности лобной доли и обладает выраженным свойством вторичной билатеральной синхронизации), а также – при других формах эпилепсии и эпилептических приступах. Карбамазепин может аггравировать приступы при синдроме Леннокса – Гасто (Genton P. , 2000).

Учащение приступов - сигнал о возможной коррекции терапии. Если установлен препарат, вызвавший аггравацию, необходимо снизить его дозу, во многих случаях требуется замена АЭП. Уменьшить риск аггравации позволяют следующие факторы: монотерапия (однако, если приступы продолжают проявляться, необходимо незамедлительно формировать комбинированную терапию); применение АЭП широкого спектра действия (например, вальпроатов); применение АЭП узкого спектра действия только с учетом спектра их противосудорожной активности; правильная идентификация типа приступов и формы эпилепсии.

Кроме явления аггравации, сказаться негативно на отношении пациента к лечению эпилепсии могут побочные эффекты АЭП. Одни из наиболее часто встречающихся побочных эффектов, которые к тому же могут появляться практически сразу, – это влияние на нервную систему. Эти явления – дозозависимые.

Уменьшению выраженности дозозависимых побочных эффектов способствует уменьшение дозы препарата и применение форм препаратов с замедленным высвобождением (Депакин Хроно или Хроносфера, а также АЭП из так называемой группы «новых»).

Дозозависимые побочные эффекты могут быть стойкими и транзиторными. В последнем случае они возникают в начале терапии или после повышения дозы. Во многих случаях транзиторные дозозависимые побочные эффекты по времени их появления в течение суток связаны с достижением пиковой (максимальной) концентрации препарата в плазме.

Например, при приеме карбамазепина нейротоксические реакции (атаксия, диплопия, головокружение, седация и др.) возникают в начале терапии или при повышении дозы препарата, а уменьшение дозы приводит к редукции этих неблагоприятных реакций у большинства пациентов. Многие исследователи отмечают, что побочные эффекты при приеме карбамазепина чаще связаны не со средним уровнем препарата в плазме, а с его колебаниями в течение дня. Нейротоксические эффекты в начале терапии возникают, как правило, через 2 часа после приема препарата, то есть приблизительно за 1-2 часа до достижения пиковой концентрации в плазме (Panayiotopoulos C.P., 2010). Это ассоциировано с тем, что пациент, если он учится или работает, ощущает более выраженные негативные влияния на нервную систему в начале рабочего дня, что значительно влияет на качество выполнения социальной функции и жизни в целом. Пациент может самостоятельно начать варьировать дозы АЭП или даже произвести самостоятельную отмену, что приводит к развитию приступов и, как следствие, к резистентности.

Известно, что практически все антиэпилептические препараты в той или иной мере могут вызывать нейропсихиатрические расстройства с большей или меньшей частотой в рамках нейроток-сических реакций. Наиболее редко нейропсихиатрические расстройства встречаются при приеме ламотриджина, вальпроатов, габапентина и лакосамида.

Необходимо отдельно рассматривать различные нейротоксиче-ские эффекты. Пациенты, получающие АЭП, часто жалуются на головную боль и головокружение. Часто эти эффекты носят транзи-торный дозозависимый характер, наблюдаются в начале назначения препаратов и не требуют отмены АЭП. Головная боль и головокружение, часто ассоциированное с атаксией, – наиболее распространенные побочные эффекты, возникающие при применении препаратов группы карбамазепина. Также частыми жалобами пациентов с эпилепсией являются когнитивные нарушения, реже развивается обратимая деменция. Считается, что наибольший риск их развития, а также нарушений в поведенческой сфере имеется при приеме препаратов, усиливающих ГАМК-эргическое торможение. Наиболее нейротоксичными препаратами в данном аспекте считаются барбитураты, бензодиазепины, топирамат (Воронкова К.В. с соавт., 2008). Есть сообщения о том, что прием карбамазепина и окскарба-зепина может обусловливать нарушения памяти, внимания, зрительного восприятия и слуховой памяти (Brodie M.J. et al., 1997). В целом же нарушения памяти и внимания могут наблюдаться как у более «старых», так и «новых» АЭП. Седативный эффект, утомляемость, нарушения сна – часто встречающиеся нейротоксические побочные эффекты при применении любых АЭП.

Они могут наблюдаться в начале терапии, а также приобретать стойкий характер. Могут иметь дозозависимый компонент. Седация чаще наблюдается при применении барбитуратов, карбамазепина. К нейротоксическим реакциям относят появление гиперкинезов, чаще – тремора, при применении любых АЭП (Panayiotopoulos C.P., 2010). Механизм, лежащий в основе этих нарушений, не известен. Гиперкинезы можно частично объяснить влиянием на ГАМК-эргические пути в подкорковых ганглиях. При приеме АЭП могут наблюдаться транзиторные и стойкие любой локализации и интенсивности парестезии, возможны и другие нарушения неврологического статуса у больных – формирование парезов, изменения рефлексов, атаксия, речевые нарушения, нарушения сексуальных функций и др. Могут возникать нарушения в аффективно-личностной сфере.

В процессе лечения эпилепсии могут возникать различные проблемы, связанные как с эффективностью лечения, так и с появлением на различных этапах побочных эффектов терапии, а также с трансформацией самого заболевания. Врач должен быть готов к состоянию нестабильности пациента и оперативно решать вопросы. Кроме того, могут быть и проблемы, которые можно прогнозировать. К ним относят, например, назначение препаратов, блокирующих натриевые каналы, пациентам с заболеваниями сердца. Обычно данный аспект вообще не принимается врачом во внимание. И блокаторы натриевых каналов назначаются широко и недифференцированно, в том числе и пациентов пожилого возраста с сердечной патологией. Недавно опубликованные результаты исследований Bardai A. et al. (2014) наглядно демонстрируют, что необходимо принимать во внимание риск внезапной сердечной смерти (ВСС) у пациентов с эпилепсией. Сравнительное исследование проводилось в 2 когортах пациентов: 926 погибших от внезапной сердечной смерти (ВСС) и 9832 «контрольных» пациента того же пола и возраста из базы данных 478 661 пациента. Цель исследования заключалась в анализе влияния на риск ВСС следующих факторов: наличие/отсутствие сердечной недостаточности; «активная» эпилепсия (в течение последних 2 лет были припадки); стабильная ремиссия при эпилепсии (отсутствие приступов 2 года и более); факт приема АЭП (вне зависимости от показания).

Несомненно, круг вопросов по проблеме общих подходов к лечению эпилепсии широк. В данной публикации рассмотрены некоторые опорные практические аспекты лечения эпилепсии, которые могут помочь врачу в выборе тактики лечения заболевания в соответствии с современными целями.

По результатам работы авторы пришли к следующим выводам: Факт того, что эпилепсия сопряжена с риском внезапной смерти, не вызывает сомнений. Недавно стало известно также о том, что при эпилепсии имеется повышенный риск внезапной сердечной смерти. Риск внезапной сердечной смерти при эпилепсии возрастает в 2,8 раза по сравнению с общей популяцией, а прием АЭП связан с увеличением риска ВСС в 2,6 раза. Риск ВСС при эпилепсии обусловлен двумя механизмами: недостаточным контролем приступов и приемом АЭП, которые блокируют сердечные натриевые каналы. Достижение контроля над приступами позволяет у пациентов с эпилепсией снизить риск ВСС. При выборе АЭП следует принимать во внимание риск ВСС.

Список литературы:

1. Arzimanoglou A. Treatment options in pediatric epilepsy syndromes // Epileptic disorders, 2002, vol. 3, p. 217–225.
2. Bardai A. et al. Sudden cardiac death is associated both with epilepsy and with use of antiepileptic medications // Heart, 2014; 0: 1–6.
3. Brodie M.J., Johnson F.N. Carba-mazepine in the treatment of seizure disorders: efficacy, pharmacokinetics and adverse event profile // Rev. Contemp. Pharmacother., 1997, vol. 8, p. 87–122.
4. Dulac O. and Alvarez J.-C. Bioe-quivalence of a New Sustained-Release Formulation of Sodium Valproate, Valproate Modified-Release Granules, Compared with Existing Sustained-Release Formulations After Onceor Twice-Daily Administration // Pharmaco-therapy, 2005; vol. 25, № 1, p. 35–41.
5. Fisher Robert S. et al. Практическое клиническое определение эпилепсии // Epilepsia, 2014, 55 (4): 475–482.
6. Genton P. Progress in pharmaceutical development presentation with improved pharmacokinetics: a new formulation for valproate // Acta Neurol Scand., 2005, vol. 182, suppl., p. 26–32.
7. Genton P. When antiepileptic drugs aggravate epilepsy // Brain Dev., 2000 Mar; 22 (2): 75–80.
8. Glauser T. Updated ILAE evidence review of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monother-apy for epileptic seizures and syndromes // Epilepsia. 2013 Mar; 54 (3): 551–63.
9. Guerrini R. Valproate as a mainstay of therapy for pediatric epilepsy. Paediatr. Drugs, 2006; 8: 113–129.
10. Kwan P. et al. Definition of drug resistant epilepsy. Consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission on Therapeutic Strategies // Epilepsia, 2010, 51 (6): 1069–77.
11. Kwan P. et al. The natural history of epilepsy: an epidemiological view // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 2004; 75: 1376–81.
12. Kwan P. , Brodie M.J. Effectiveness of first antiepileptic drug // Epilepsia, 2001; 42: 1255–60.
13. Panayiotopoulos C.P. A Clinical Guide to Epileptic Syndromes and their Treatment // Springer, 2010, 654 р.
14. Perucca E. et al. Antiepileptic drugs as a cause of worsening seizures // Epilepsia, 1998; 39 (1): 5–17.
15. Sazgar M., Bourgeois B.F. Aggravation of epilepsy by antiepileptic drugs // Pediatr Neurol., 2005, vol. 33 (4), p. 227–234.
16. Wheless J.W. et al. Treatment of pediatric epilepsy: European expert opinion // Epileptic Disord., 2007; 9: 353–412.
17. Воронкова К.В., Петрухин А.С., Пылаева О.А., Холин А.А. Рациональная антиэпилептическая фармакотерапия. // М.: БИНОМ, 2008, 192 с.
18. Зенков Л.Р. Вальпроевая кислота в ретро- и перспективе. // Неврологический журнал, 2005, т. 10, № 6, с. 37–42.
19. Зенков Л.Р. Место вальпроа-тов в современном лечении эпилепсии // Неврологический журнал, 2002, т. 7, с. 31–33.
20. Зенков Л.Р. Противосудорож-ная терапия может утяжелять течение эпилепсии // Неврологический журнал, 2007, т. 12, № 3, с. 8–13.
21. Карлов В.А. Эпилепсия у детей и взрослых женщин и мужчин: руководство для врачей. М.: Медицина, 2010, 718 с.