Лечение идиопатических фокальных эпилепсий
Ермоленко Н.А.1, Бучнева И.А.11 Воронежская областная детская клиническая больница №1
Помимо эпилепсий вследствие фокальных эпилептогенных повреждений и «функциональных эпилепсий» вследствие нарушения функций центрэнцефалических структур с диффузными разрядами -«генерализованных идиопатических эпилепсий» (Jackson J.H.,1873; Jasper H.H., 1954) в 1958г. была описана новая категория эпилепсий, обусловленная генетически детерминированным нарушением функций определенного участка коры головного мозга без видимых структурных повреждений -идиопатические фокальные эпилепсии (ИФЭ) (Nayrac Р. и соавт., 1958). В проекте классификации ILAE ИФЭ отнесены к различным группам эпилептических синдромов (Engel J. Jr. ,2001).
В Классификации эпилептических приступов, эпилептических синдромов и схожих состояний, Нью-Дели, 1989г., отдельно выделялись идиопатические эпилепсии, связанные с локализацией, однако некоторые формы, которые в настоящем рассматриваются как ИФЭ, были отнесены к другим рубрикам - например, к генерализованным эпилепсиям или не были включены в Классификацию вовсе. В настоящее время произошел пересмотр таксономического положения отдельных форм эпилепсий, описаны новые формы заболевания. В связи с этим, в частности, изменились и взгляды на терапию. В проекте новой Классификации (Новой Диагностической Схеме) выделены 3 группы ИФЭ: идиопатические фокальные эпилепсии младенчества и детства, семейные (аутосомно-доминантные) фокальные эпилепсии и рефлекторные эпилепсии.
Классификация эпилептических синдромов (Engel J. Jr., 2001)
|
Идиопатические фокальные эпилепсии младенчества и детства Семейные (аутосомно-доминантные) фокальные эпилепсии Рефлекторные эпилепсии |
Изменения произошли не только в классификации самих форм эпилепсии. Например, для рефлекторных эпилепсий в Новой Диагностической Схеме прописаны провоцирующие факторы (зрительные стимулы: мелькающий свет, фотосенситивный паттерн, другие зрительные стимулы, мыслительный процесс, музыка, еда, выполнение движений, соматосенсорные стимулы, проприоцептивные стимулы, чтение, горячая вода, резкий звук (стартл - приступы). В терапии показано, что препараты выбора -вальпроаты, карбамазепины (при эпилепсии чтения) и «новые» АЭП - леветирацетам и др.
К семейным (аутосомно-доминантным) фокальным эпилепсиям в настоящее время отнесены различные эпилепсии. В терапии младенческих и неонатальных приступов при необходимости применяются вальпроаты и «старые» препараты.
Терапия лобной, височной и эпилепсии с вариабельным фокусом включает антиэпилептические препараты (АЭП) первой линии: карбамазепин, окскарбазепин, топирамат, леветирацетам, ламотриджин; и АЭП второй линии: лакосамид (с 16 лет), вальпроат и другие.
Среди ИФЭ выделяют особую группу эпилептических синдромов - Идиопатические фокальные эпилепсии младенчества и детства, которые обусловлены возрастзависимой гипервозбудимостью конкретного кортикального региона, чаще всего сенсомоторного или зрительного и характеризуются «доброкачественностью» течения, в связи с чем их также называют «доброкачественными фокальными эпилепсиями» (ДФЭ). Концепция доброкачественности, под которой подразумевается полная клинико-ЭЭГ ремиссия, с возрастом -спонтанная или в результате лечения без психоневрологического дефицита, радикально изменила традиционный взгляд на эпилепсию, которая рассматривалась как хроническое состояние, часто пожизненное с плохим прогнозом (Fejerman N., Caraballo R., 2007).
В предложениях по терминологии и классификации ILAE включено пять эпилептических синдромов (не считая неонатальных эпилепсий), относящихся к доброкачественным фокальным эпилепсиям: доброкачественные младенческие приступы, доброкачественные семейные младенческие приступы (синдром Ватанабе-Виджевано), доброкачественная эпилепсия детского возраста с центрально-темпоральными спайками - роландическая эпилепсия (РЭ), доброкачественная затылочная эпилепсия детского возраста с ранним дебютом (синдром Панайотопоулоса), детская затылочная эпилепсия с поздним дебютом (тип Гасто) (Engel J. Jr.,2001) .
ЭЭГ паттерном ДФЭ являются трехфазный электрический диполь, с последующей медленной волной, над вовлеченным в активность регионом с постоянной активацией во сне, известные под названием «роландические спайки» (Lundberg S. и соавт., 2003), «доброкачественные эпилептиформные разряды детства» (ДЭРД) (Tassinari C.A и соавт.,2002) , впервые описанные в 1952г. Yvette Gastaut.
В 1982 году французские неврологи J.Aicardi и J.J.Chevrie описали новую форму, которую назвали «атипичная доброкачественная парциальная эпилепсия у детей», нозологическая самостоятельность которой до настоящего времени дискутируется. Авторы сообщили о 7 детях, чье заболевание соответствовало критериям РЭ, но в сочетании с атипичными абсансами и атоническими приступами и характеризовалось высокой представленностью паттернов «медленный спайк-волна» на ЭЭГ сна. N.Fejerman и соавт.(2000) сообщали об 11 детях, заболевание у которых начиналось как типичная РЭ, а клинка атипичной доброкачественной парциальной эпилепсии присоединялась спустя 1-2 года. Как и РЭ, заболевание заканчивается в подростковом возрасте, исчезают приступы, и нормализуется ЭЭГ. Остается открытым вопрос, является ли «атипичная доброкачественная парциальная эпилепсия» самостоятельным заболеванием, или это крайнее проявление спектра роландической эпилепсии (Fejerman N. и соавт.,2000; Мухин К.Ю. и соавт., 2000).
В настоящее время широко дискутируются вопросы назначения и эффективности антиэпилептической терапии (АЭТ) при этих формах эпилепсии. Некоторые авторы считают, что противосудорожная терапия при ДФЭ обычно эффективна и должна быть назначена как можно раньше (Panayiotopoulos C.P, 1999). Исключением является синдром Панайотопоулоса. Несмотря на высокий риск развития вегетативного эпилептического статуса при синдроме Панайотопоулоса, у 27% пациентов имеют один единственный приступ, у 47% больных отмечается от 2 до 5 приступов и только у 5% - более 10 приступов. Тем не менее, активный приступный период достаточно кратковременный, у 79% пациентов через 1-2 года наступает спонтанная ремиссия без лечения, у 1/3 больных отмечается эволюция в другой вид эпилепсии, в 13% случаев наблюдается эволюция в роландическую эпилепсию (Panayiotopoulos C.P., 2005).
У части пациентов с РЭ с редкими ночными приступами, протекающими без потери сознания, АЭТ также может не назначаться (Panayiotopoulos C.P., 1999, 2005).
Выздоровление при РЭ наступает независимо от лечения, в возрасте от 9 до 12 лет, когда прекращаются приступы, затем, в среднем через 2 года нормализуется ЭЭГ. По мнению других авторов в лечении пациентов с РЭ необходимо добиваться не только клинической, но и электроэнцефалографической ремиссии, что требует назначения АЭТ длительно (не менее 36 месяцев) (Deonna T.,2000).
Несмотря на то, что при РЭ с возрастом всегда наступает выздоровление, приступы у небольшой части пациентов могут быть резистентными к АЭТ (Dalla Bernardina B. и соавт., 2002; Lerman P. И соавт., 1975; Loiseau P., 1993). Также не исключено возобновление приступов после наступления клинической ремиссии на фоне АЭТ (Fejerman N., Caraballo R.,2007). Рецидивы у взрослых крайне редки и возникают в специфических провоцирующих ситуациях (алкоголь, бессонные ночи).
Однако, по мнению ряда авторов, ответ на АЭТ не может рассматриваться как один из критериев доброкачественности ДФЭ, так как отмечено длительное персистирование эпилептических приступов у некоторых пациентов вплоть до возникновения спонтанной ремиссии, несмотря на проводимое лечение (Dalla Bernardina B. и соавт., 2002; Lerman P. и соавт. 1975; Loiseau P., 1993). Таким образом, у некоторых больных течение ДФЭ может принимать тяжелый и фармакорезистентный характер в отношении приступов (Мухин К.Ю.,2010).
F. Vigevano (2001) при лечении доброкачественных младенческих приступов рекомендует назначать вальпроаты и барбитураты. K. Watanabe (1987) применял карбамазепин. Препаратами первой очереди при лечении вегетативного эпилептического статуса у больных с синдромом Панайотопоулоса являются бензодиазепины (Roger J. и соавт.,2005).
Несмотря на отсутствие объективного преимущества какого-либо препарата при проведении монотерапии у пациентов с ДФЭ чаще всего предпочтение отдается карбамазепину (Engel J. Jr., 2001). Однако, начиная с 1999г., появляются публикации о негативном влиянии карбамазепина на когнитивные функции, о том, что он может приводить к появлению негативного миоклонуса, атипичных абсансов, атонических приступов у пациентов с РЭ (Carabolo R. и соавт., 2005; Lerman P. и соавт.,1975; Loiseau P., 1993). P.S. Dimova и соавт. (2002) при обследовании 66 детей с РЭ у 6 из них обнаружили генерализованную спайк-волновую активность и наличие абсансов, считая это осложнением терапии карбамазепином.
Рис.1 Сравнительная эффективность стартовой
монотерапии АЭП у пациентов с ДФЭ (n=106) с достижением клинической
ремиссии на первом году лечения
В работе D.Corda и соавт. (2001) оценивалась частота аггравации у 98 пациентов с РЭ на фоне приема карбамазепина, фенобарбитала, вальпроата и бензодиазепинов. Аггравация была отмечена в 1 из 40 случаев на фоне терапии карбамазепином, в 1 из 12 случаев на фоне терапии фенобарбиталом; вальпроаты и бензодиазепины аггравации не вызвали. Вальпроаты в настоящее время - одни из препаратов первого ряда для лечения РЭ.
Из АЭТ нового поколения в случаях невосприимчивости к вальпроату в последнее время успешно применяется леветирацетам (Garcia C. и совт., 2009).
Л.Р. Зенков и соавт. (2007) предлагают применять для коррекции психических и поведенческие расстройств при идиопатических эпилептиформных фокальных разрядах вальпроат, ламотриджин, леветирацетам.
Об эффективности ламотриджина при РЭ сообщалось T.F. Barron и соавт. (2008). Препарат был рекомендован для первой монотерапии. Однако были единичные сообщения и об аггравации приступов и появлении негативного миоклонуса на фоне терапии ламотриджином, аналогично парадоксальной реакции на карбамазепин.
При атипичной эволюции К.Ю. Мухин и соавт. (2000) рекомендуют монотерапию высокими дозами вальпроатом (70-100 мг/кг в сутки), при неэффективности -в комбинации с ламотриджином. Однако дозы свыше 40-50 мг/кг массы тела в сутки обладают высокой токсичностью и требуют обязательного контроля за побочными эффектами, в первую очередь -уровнем тромбоцитов и печеночных ферментов.
D. Bernardina (1989) рекомендует последовательно следующие препараты: бензодиазепины (в первую очередь клобазам), сультиам, этосуксимид, внутривенный иммуноглобулин, гидрокортизон.
Этосуксимид назначается в комбинации с препаратом широкого спектра действия и был эффективен не только в отношении атипичных абсансов, но и негативного миоклонуса В работе И.А. Бучневой (2010) наиболее эффективными схемами для лечения продолженной эпилептиформной активности в медленном сне оказались комбинации вальпроата и этосуксимида или вальпроата и леветирацетама.
При проведении нами проспективного исследования 106 пациентов с ДФЭ (59 (56%) мальчиков, 47 (44%) девочек; средний возраст 7,5±0,7 лет) в течение 3-5 лет АЭТ не проводилась в течение всего периода наблюдения 19 пациентам (18%) в связи с редкостью эпилептических приступов (рис.1).
Была показана высокая эффективность стартовой монотерапии с достижением клинической ремиссия от 75%-100% пациентов в зависимости от нозологии. Исключение составили пациенты с РЭ, которые достигли клинической ремиссии на фоне стартовой монотерапии только в 54% случаев.
Наиболее эффективными АЭП в стартовой монотерапии был вальпроат в дозах 20-40 мг/кг в сутки (максимальная доза 50 мг/кг в сутки), значительно более низкую эффективность показали топирамат (3-5 мг/кг/сут) и карбамазепины (10-20 мг/кг/сут).
На фоне терапии в течение первого года мы наблюдали атипичную эволюцию (АЭ) у 13 пациентов (2 пациента с СП; 11 пациентов с РЭ) с присоединением полиморфных эпилептических приступов (негативного миоклонуса, атипичных абсансов, ГСП) и появлением продолженной диффузной эпилептиформной активности на ЭЭГ с высоким спайк-волновым индексом (СПИ) во сне (более 50%). У 3 пациентов АЭ отмечалась спонтанно, у 7 - на фоне приема карбамазепина и у 3 -на фоне приема вальпроата. Таким образом, среди всех пациентов, которым был назначен вальпроат (n =68), АЭ отмечалась в 4,4% случаев (n=3), что является результатом случайной связи, и носит характер спонтанной эволюции, в отличие от фармакоин-дуцированной эволюции на фоне приема карбамазепина (n=17), которая наблюдалась в 41% (n=7) случаев. Дуотерапия назначалась 17%-25% пациентов, которые не достигли клинической ремиссии на стартовой монотерапии или имели высокий индекс эпилепти-формных разрядов на ЭЭГ (более 30%). Назначение трех АЭП проводилось у 20% пациентов с РЭ и 7% пациентов с синдромом Панайотополуса. Через 3 года терапии клинической ремиссии достигли все пациенты (n=106).
Наиболее эффективными были комбинации вальпроата с леветирацетамом (20-40 мг/кг/сут) и/или суксилепом (15-35мг/кг/сут). Достижение клинико-ЭЭГ ремиссии отмечалось достоверно (p<0,05) позже по сравнению с клинической ремиссией (в 10,0±1,4 лет против 8,0±0,8 лет) только в группе больных с РЭ.
• В терапии рефлекторных эпилепсий применяются - вальпроаты, карбамазепины (при эпилепсии чтения) и «новые» АЭП - леветирацетам и др.
• В терапии младенческих и неонатальных приступов при необходимости применяются вальпроаты и «старые» препараты.
• Терапия ночной лобной, семейной височной и эпилепсии с вариабельным фокусом включает карбамазепины, окскарбазепин, топирамат, леветирацетам, ламотриджин, вальпроат, лакосамид (с 16 лет) и др.
• В ряде случаев пациенты с ДФЭ не нуждаются в назначении АЭТ из-за редкости эпилептических приступов и возможности спонтанной ремиссии с возрастом. Препаратом выбора в стартовой монотерапии являются вальпроаты в средней возрастной дозе. В лечении предпочтительнее препараты широкого спектра действия, обладающие хорошей переносимостью и не вызывающие нейротоксического эффекта (вальпроат, ламотриджин, леветирацетам) в средних терапевтических дозах и преимущественно в монотерапии. Карбамазепин необходимо применять только при непереносимости или недоступности препаратов первой линии, из-за риска аггравации и влияния на когнитивные функции. При высоком индексе эпилептиформной активности (более 30%) на ЭЭГ рекомендовано назначение стартовой дуотерапии из-за высокого риска резистентности, атипичной эволюции и когнитивных нарушений. В комбинированной терапии максимально эффективными являются комбинации вальпроатов с этосуксимидом (15-35мг/кг/сут) и/или леветирацетамом (20-40 мг/кг/сут).
