Внутривенные формы антиэпилептических препаратов в лечении эпилепсии и эпилептического статуса - вальпроаты

Скачать статью в формате pdf

А.А.Холин¹, К.В. Воронкова², О.А. Пылаева^3
1 Российская детская клиническая больница
² Кафедра неврологии ФУВ ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Росздрава
³ Невролог

Наличие формы антиэпилептических препаратов (АЭП) для внутривенного введения - важное преимущество, так как оно дает возможность продолжать лечение в тех ситуациях, когда пероральный прием препаратов временно не возможен и открывает перспективы применения этого препарата в лечении эпилептического статуса (ЭС).

Проблема ЭС настолько актуальна, что ей посвящаются отдельные конгрессы и симпозиумы. В частности, в Лондоне в 2007г. состоялся Международный симпозиум, посвященный вопросам лечения ЭС. Была создана специальная рабочая группа, которая разработала «Европейские принципы лечения ЭС тонико-клонического (генерализованного)» у взрослых больных на госпитальном этапе. На первой стадии (раннего ЭС) предложено вводить инъекционный лоразепам. На второй стадии (развернутого ЭС) - внутривенный вальпроат в дозе 25 мг/кг со скоростью введения 3-6 мг/кг/мин или внутривенный фенитоин. И на третьей стадии (резистентного ЭС) применяется наркоз (пропофол, тиопентал). По данным F Rosenowи соавт. (2008) только в 55-80% случаев эпилептического статуса, в частности генерализованных тонико-клонических приступов, контроль над приступами достигается при проведении инициальной терапии. В соответствии с международными стандартами, на стадии раннего ЭС могут применяться и другие бензодиазепиновые производные. Однако C. Kellinghaus и соавт. (2010) указывают на эффективность бензодиазепинов в 50-65% случаев. В целом 35-50% пациентов нуждаются в назначении других АЭП внутривенно для купирования эпилептического статуса до рефрактерной стадии: фенитоина или фосфенитоина, фенобарбитала, вальпроатов, леветирацетама (Knake S. и соавт., 2009).

К сожалению, в нашей стране отсутствуют внутривенные лоразепам, фенитоин и фенобарбитал. Однако в России с 2006г. зарегистрирована внутривенная форма препарата конвулекс (вальпроат натрия) с показаниями в лечении эпилептического статуса и серийных приступов; всех форм генерализованных и парциальных, а также вторично-генарализованных эпилептических припадков; специфических синдромов - Веста и Леннокса-Гасто. Кроме того, внутривенная форма конвулекса применяется в клинических ситуациях, когда пероральный прием АЭП препаратов неэффективен и/или невозможен (у пациентов с нарушением глотания, рвотой и диареей, синдромом мальабсорбции, находящихся в отделении реанимации и др.). Согласно инструкции применение внутривенной формы препарата не ограничено по возрасту, поэтому используется у взрослых и детей. Кроме того, лекарственные формы для внутривенных инфузий зарегистрированы у леветирацетама и лакосамида, однако официальных показаний для лечения эпилептического статуса у этих препаратов пока нет.

Внутривенные формы вальпроатов широко распространены в качестве средства выбора для лечения ЭС по всему миру. Большинство исследователей подчеркивают их относительную безопасность применения. Вальпроат обладает патогенетическим механизмом действия на эпилептогенез: повышает синтез и высвобождение гамма-аминомасляной кислоты и препятствует распространению возбуждения; уменьшает пароксизмальные разряды нейронов за счет блокады вольтаж-зависимых Na-каналов и Са-каналов; снижает высвобождение бета-гидроксимасляной кислоты и препятствует генерации возбуждения, вызванного активацией NMDA (N-метил-Б-аспартатных) рецепторов глутамата. Вальпроат соответствует требованиям, предъявляемым к противосудорожному средству для купирования эпилептического статуса: быстрое (за 1-3 мин) проникновение в головной мозг и создание эффективной терапевтической концентрации; немедленное начало действия (до 1 мин); продолжительный период действия (в течение 24-48 час) в зависимости от способа в/в введения (струйно, капельно); отсутствие угнетения сознания, дыхания и гемодинамики; низкий потенциал аггравации приступов; безопасность и удобство в применении. Таким образом, вальпроат не уступает традиционным препаратам в лечении ЭС, а профиль безопасности выше. Поэтому, его можно рассматривать как разумную альтерантиву другим АЭП в лечении ЭС.

В частности, в 2010г. в Москве проведено исследование на станции скорой и неотложной медицинской помощи им. А.С. Пучкова «Опыт применения противосудорожного препарата конвулекс на догоспитальном этапе» в соответствии с реализацией городской целевой программы «Столичное здравоохранение 2008-2010» по разработке и внедрению в практику бригад скорой медицинской помощи (СМП) новых современных методик диагностики и лечения ургентных состояний. Цель исследования: оценить эффективность конвулекса как препарата первой очереди выбора для купирования ЭС и серийных эпилептических припадков на догоспитальном этапе. Объектом исследования были 27 больных в возрасте от 27 до 97 лет с ЭС и/или серийными эпилептическими припадками. Шесть больных страдали эпилепсией, 21 - припадками на фоне цереброваскулярных заболеваний. В исследовании участвовали специалисты 15 неврологических бригад СМП. Всем больным конвулекс вводился внутривенно в течение 2-5 мин в дозе 500-1000 мг. Положительные результаты исследования получены у 20 из 27 больных (74%). У 17 больных (63%) припадки полностью прекратились. У 3 больных (11%) наблюдалось урежение припадков. У 7 (26%) положительного эффекта не наступило. Нежелательные реакции наблюдались у 2 больных (однократная рвота и седация преходящего характера). Хорошая переносимость отмечена в 92,6% случаев. Конвулекс - готовый раствор для внутривенного введения, ампула легко вскрывается, что имеет значение для экстеренного оказания помощи в ургентных ситуациях, на догоспитальном этапе. В настоящее время внутривенная лекарственная форма конвулекса включена в алгоритмы скорой медицинской помощи по г. Москве.

Безопасность и эффективность применения внутривенной формы вальпроата исследуется с 90-х г.г. (Devinsky O. и соавт., 1995; Venkataraman V и соавт., 1998; Wheless J. и соавт., 1998). Первый опыт применения вальпроатов при резистентном к бензодиазепинам, барбитуратам и фенитоину ЭС осуществили C. Hovinga и соавт. (1999). Начальная доза составляла 20 мг/кг с последующей инфузионной титрацией 4-6 мг/кг/ч. Вальпроат оказался эффективен у 2 из 3 пациентов. В исследовании D. Naritoku и соавт. (1999) при медленном введении ударных доз вальпроатов (20 и 50 мг/мин) для купирования ЭС отмечался хороший эффект у 15 из 20 пациентов. V. Venkataraman и соавт. (1999) сообщают об успешном опыте инфузионной терапии вальпроатами при симптоматических формах ЭС у больных с герпетическим энцефалитом, при оливо-понтоцеребеллярной дегенерации, энцефалите Расмуссена, синдромах HHE, MERRF, MELAS. По данным C.Peters и соавт. (2005) у 86% пациентов из обследованной группы больных с ЭС и серийными приступами (n=97) была достигнута терапевтическая ремиссия приступов на фоне терапии вальпроатами. Серьезные побочные эффекты не были зарегистрированы ни в одном случае. Умеренные побочные эффекты в единичных случаях отмечались у 7% больных: головокружение, аллергические реакции, тошнота, тремор и другие. Реакции в месте внутривенной инъекции не отмечалось. R.Ramsay и соавт. (2003) установили безопасность быстрого (1,5-3,0 мг/кг/мин) введения вальпроатов в дозах до 15 мг/кг с минимальным разведением 1:5. Безопасность вальпроатов при быстром внутривенном введении была подтверждена в исследовании N.Limdi и соавт. (2007), в котором 40 пациентов получали дозу 20 или 30 мг/кг при скорости введения 6 или 10 мг/кг/мин. Серьезные побочные реакции отсутствовали. Несмотря на то, что пациенты получали препарат в неразведенном виде, случаи серьезного местного раздражения не отмечались, однако могли отмечаться боль, жжение, что не привело к отмене препарата. В 2005г. эти же авторы показали безопасность более быстрого введения вальпроата со средней скоростью 200 мг/мин суточной дозы вальпроата 20 мг/кг.

По данным M.Uberall и соавт. (2000) эффективность внутривенной формы вальпроатов при рефрактерном ЭС у детей (n=41) составляет 78%. Наибольшая эффективность отмечалась при генерализованном тонико-клоническом статусе и статусе абсансов, отсутствие эффективности отмечено при epilepsia partialis continua. У детей и подростков эффективность и безопасность применения внутривенной формы вальпроата исследовалась K.Yu и соавт. (2003). Авторы наблюдали 40 пациентов (18 с ЭС и 22 с серийными приступами), которые получали вальпроат в дозе 25 мг/кг со средней скоростью инфузии 2,8 мг/кг/мин. У 39 пациентов время купирования приступов варьировало от 3 до 11 минут. Лишь у одной 19-летней пациентки с серийными комплексными фокальными приступами не было положительной динамики.

В 2009г. группа украинских исследователей опубликовала собственный опыт применения инъекционного вальпроата (конвулекс) у 22 детей (9 девочек, 13 мальчиков в возрасте от 17 дней до 12 лет) со значительным учащением эпилептических приступов (12 детей) и в предстатусном состоянии (10 пациентов). Конвулекс вводился внутривенно медленно без разведения в начальной дозе 10 мг/кг массы тела 2 раза в сутки в течение 3 дней. При необходимости в отдельных случаях доза увеличивалась до 20 мг/кг массы тела дважды в день, а при симптоматических формах - в/в болюсное введение раствора конвулекса в дозе 30 мг/кг массы тела. Во всех случаях отмечалась положительная динамика в виде существенного урежения или прекращения судорожных приступов. Максимальная эффективность конвулекса отмечена при угрозе бессудорожного и эплептического статуса (Евтушенко С.К. и соавт., 2009).

Первым из отечественных специалистов применил внутривенные формы вальпроатов В.А. Карлов (2001). Он продемонстрировал достоинства вальпроатов для внутривенного введения: отсутствие угнетения дыхания и сердечно-сосудистой деятельности, отсутствие седативных свойств и возможность избежать интубации больного, быстрое (в течение 3-5 мин) достижение необходимой терапевтической концентрации в плазме крови, высокая эффективность (80-90%), в том числе - при неэффективности других АЭП, отсутствие рецидива приступов в течение 24 часов. Рекомендуемые дозы вальпроатов (конвулекса) составляют: начальная доза 15 мг/кг, затем продолжить применение поддерживающей инфузии - 1-4 мг/кг/час (суммарная доза 30 мг/кг/сут). (Карлов В.А., 2001, 2009).

Способ применения и дозы при в/в применении конвулекса согласно инструкции к препарату

Как было отмечено, актуальной проблемой в лечении ЭС является наличие бензодиазепин-резистентных форм. По данным А.А. Холина, среди наблюдаемых 267 детей младенческого и раннего детского возраста с развитием ЭС, у 73 пациентов (27%) применение бензодиазепинов в качестве препаратов первой линии было неэффективным. Альтернативой применения бензодиазепинов на первом этапе купирования ЭС младенческого и раннего детского возраста, особенно при статусе злокачественных мигрирующих приступов младенчества и у детей с нарушением бульбарной иннервации и высоким риском угнетения дыхательных и сердечных функций, а также в случаях ЭС, резистентного к бензодиазепинам и барбитуратам, являются внутривенные формы вальпроатов (конвулекс) (Холин А.А., 2010). Наряду с резистентностью к препаратам бензодиазепиновой группы, угрозу представляют случаи аггравации под влиянием инъекций диазепама опасных для жизни тонико-вегетативных приступов с апноэ и брадиаритмией, в то время как применение конвулекса способствует разрешению данной проблемы (Холин А.А. и соавт., 2010).

Таким образом, внутривенная форма вальпроата - конвулекс сочетает в себе как высокие критерии эффективности, так и благоприятные профили фармакокинетики и безопасности и имеет широкие зарегистрированные показания к применению - в лечении эпилептического статуса и серийных приступов, различных форм эпилепсии в ситуациях, когда пероральный прием препарата невозможен. Инъекционная форма вальпроата (конвулекс) является рациональной альтернативой бензодиалепинам при судорожном ЭС и средством выбора для лечения симптоматического статуса при острых поражениях головного мозга и пациентов в коме, при бессудорожных формах ЭС, а также в случаях риска угнетения дыхательной и сердечной деятельности.

Список литературы

1. Бучнева И.А. Особенности течения эпилепсий у детей и подростков с продолженной эпилептиформной активностью во сне: автореф. дис. … канд. мед. наук / И.А. Бучнева. – Воронеж, 2010. – 24 с.
2. Зенков Л.Р. Непароксизмальные эпилептические расстройства / Л.Р. Зенков. – М.: МЕДпресс-информ, 2007. – 277 с.
3. Мухин К.Ю., Русский журнал детской неврологии. Том V Выпуск 1дата публикации: 2010-03-10
4. Мухин К.Ю., Хомякова С.П., Синдром псевдоленнокса (атипичная роландическая эпилепсия)// Мухин К.Ю., Петрухин А.С. (ред.) Идиопатические формы эпилепсии: систематика, диагностика, терапия. М. 2000. Арт-Бизнес-Центр, С 189-192.
5. Мухин K. Ю. Идиопатические формы эпилепсии: систематика, диагностика, терапия / K. Ю.Мухин, А.С.Петрухин. – М.: Арт-Бизнес-Центр, 2000. – 319с.
6. Aicardi J, Chevrie J. J. Atypical benign partial epilepsy of childhood. Dev Med Child Neurol . – 1982; 24:281-92.
7. Atypical evolutions of benign partial epilepsy of infancy with centro-temporal spikes / N. Fejerman [et al] // Revista de Neurologia. – 2000. – Vol. 31. - P. 389-396.
8. Capovilla G. Benign idiopathic partial epilepsies in infancy / G.Capovilla , F. Vigevano // J. Child. Neurol. – 2001. – Vol.16. – P. 874 – 881.
9. Dalla Bernardina B. Epilepsy with centro-temporal spikes and related syndromes / B.Dalla Bernardina, V.Sgro, N. Fejerman // Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence. – London: John Libbey, 2002. – P. 181 – 202.
10. Deonna T. Benign partial epilepsy of childhood: a longitudinal neuropsychological and EEG study of cognitive function/ T. Deonna // Dev. Med. Child. Neurol. – 2000. – Vol.42, N9. – P.595 – 603.
11. Dimova P.S., Daskalov D.S. Coincidence of rolandic and absence features: rare, but not impossible // J. Child Neurol. — 2002. — V. 17(11). — P. 838–846.
12. Electrical status epilepticus during slow sleep (ESES or CSWS) including acquired epileptic aphasia (Landau-Kleffner syndrome) / C.A. Tassinari [et al.] // Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence. – London: John Libbey Company , 2002. – P. 265 –283.
13. Engel J. Jr. A proposed diagnostic scheme for people with epileptic seizures and with epilepsy: Report of the ILAE Task Force on Classification and Terminology / J. Jr. Engel // Epilepsia. – 2001. – Vol. 42. – P.796 – 803.
14. Fejerman N. Idiopathic focal epilepsies in childhood / N. Fejerman, R. Caraballo // Benign focal epilepsies in infancy, childhood and adolescence . –France: John Libbey, 2007. – P.266 – 315.
15. Garcia C, Rubio G. Efficacy and safety of levetiracetam in the treatment of Panayiotopoulos syndrome . Epilepsy Res. - 2009;85(2-3):318-20.
16. Gastaut Y. Un element deroutant de la semiology electroencephalographique: les points prerolandique sans significacion focale / Y.Gastaut // Rev. Nevrol. (Paris). – 1952. –Vol.87. – Р.488 – 490.
17. Incidence of drug-induced aggravation in benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes / D. Corda [et al] // Epilepsia. – 2001. – Vol.42. – P. 754 - 9.
18. Jackson J.H. On the anatomical, physiological and pathological investigation of epilepsies / J.H Jackson // West Riding Lunatic Asylum Medical Reports. – 1873. - №3. – P. 315 – 339.
19. Jasper H.H. Brain Mechanisms and Consciousness/ H.H. Jasper// Oxford, England, Blackwell. – 1954. – p. 374.
20. Late-onset, « Gastaut type », childhood occipital epilepsy : an unusual evolution / Carabolo [et al.] // Epileptic Disord. – 2005. - №7 (4). – P.341 – 6.
21. Lerman P. Benign focal epilepsy of childhood. A follow-up of 100 recovered patients / P. Lerman., S. Kivity // Arch Neurol. – 1975. – Vol. 32. P. 261 – 264.
22. Loiseau P. Benign Focal Epilepsies in Childhood. In. Wyllie E. The treatment of Epilepsy: principles and practice-Lea & Febiger, Philadelphia/London. – 1993. - p. 1238.
23. Lundberg S. Rolandic epilepsy: a challenge in terminology and classification / S. Lundberg, O.Eeg-Olofsson // European Journal of Pediatric Neurology. – 2003. – N 7. – P. 239 – 241.
24. Neurophysiological and neuroradiological features preceding infantile spasms / K. Watanabe [et al.] // Brain Dev. – 1987. Vol.9, N4. – P.391 – 398.
25. Panayiotopoulos C.P. Benign childhood focal seizures and related epileptic syndromes / C.P. Panayiotopoulos // The Epilepsies: Seizures, Syndromes and Management. – 2005. – P. 223 – 269.
26. Panayiotopoulos C.P. Benign childhood partial seizures and related epileptic syndromes / C.P. Panayiotopoulos. – London: John Libbey Company , 1999.
27. Partial epilepsies of childhood, bilateral synchronization, continuous spike-waves during slow sleep / B. Dalla Bernardina [et al.] // Advances in epileptology . – New Yorc: Raven Press, 1989. – P. 295 – 302.