СТАТЬИ И ОБЗОРЫ

Современные принципы лечения фокальных эпилепсий

К.В. Воронкова¹, О.А. Пылаева², А.И. Федин³

В последние десятилетия были достигнуты значительные успехи в лечении эпилепсии: создание современной классификации эпилепсии, совершенствование методов диагностики (в том числе, широкое применение видео-ЭЭГ-мониторинга и внедрение в практику МРТ с высоким разрешением), появление множества новых эффективных антиэпилептических препаратов (АЭП). Благодаря современным достижениям в области эпилептологии эпилепсия вышла в разряд курабельных заболеваний, и приблизительно у 65-70% пациентов удается достичь ремиссии или значительного уменьшения частоты приступов. Традиционная цель лечения эпилепсии - полная свобода от приступов или сокращение их количества при отсутствии клинически значимых побочных эффектов. Однако в настоящее время представления о целях лечения эпилепсии значительно изменились, расширились и включают оценку показателя связанного со здоровьем качества жизни (охватывающего различные сферы жизни больного: физическое и психическое здоровье, образование, социальное и психологическое функционирование).

Основа лечения эпилепсии -длительный регулярный прием АЭП для профилактики возникновения эпилептических приступов (Panayotopoulos C.P, 2007). Правильное определение типа приступов и эпилептического синдрома - необходимое условие для назначения адекватной терапии: выбор АЭП зависит от формы эпилепсии и типов приступов, а продолжительность антиэпилептической терапии определяется, главным образом, эпилептическим синдромом или формой эпилепсии. Фокальные приступы встречаются чаще, чем генерализованные. По данным O'Brien T.J. и соавт. (2008), доля фокальных форм эпилепсии достигает 60%. Симптоматические и предположительно симптоматические фокальные эпилепсии составляют самую большую группу фокальных эпилепсий. В основе симптоматических фокальных эпилепсий - локальное поражение мозга различной этиологии; латентный период между повреждением и развитием первого приступа значительно варьирует - от нескольких месяцев (например, после ЧМТ) до нескольких лет и даже до 10-20 лет (кортикальные мальформации) (Elger C.E., Schmidt D., 2008). В обзоре Johannessen S.I., Ben-Menachem E. (2006) инсульт указан как основная причина фокальной эпилепсии (по данным эпидемиологических исследований, инсульт является причиной 11% всех случаев эпилепсии и 33-45% случаев эпилепсии - у пациентов старше 60 лет). Другие основные причины фокальной эпилепсии: перинатальное поражение мозга (8%), черепно-мозговая травма (6%), опухоли (4%), дегенеративные заболевания (3,5%) и инфекции (2,5%). Кортикальные дисплазии обнаруживаются у 25% пациентов с фокальной эпилепсией. У половины пациентов выявляется двойная или множественная патология. В исследованиях нейрохирургических пациентов доля больных с гиппокампальным (мезиальным височным) склерозом достигала 75%, а пороки развития коры встречались в 45% случаев (Johannessen S.I., Ben-Menachem E., 2006). Гиппокампальный склероз -наиболее распространенная причина резистентных фокальных эпилепсий; медикаментозная терапия при данной патологии не эффективна в 75% случаев (Elger C.E., Schmidt D., 2008). В целом у 30% больных с фокальной эпилепсией формируются фармакорезистентные формы заболевания (Elger C.E., Schmidt D., 2008).

В связи с высокой распространенностью фокальных форм эпилепсии, а также со значительной долей резистентных случаев заболевания в этой популяции пациентов особенно актуальным становится выбор эффективных методов лечения.

Основные принципы антиэпилептической терапии:

Выбор АЭП

Главный вопрос в лечении эпилепсии - баланс между терапевтическими и токсическими эффектами АЭП. Идеальный профиль препарата первого выбора в лечении эпилепсии зависит от множества факторов (табл. 1), играющих различную роль при моно- и политерапии. В каждом клиническом случае необходимо анализировать все наиболее важные факторы, влияющие на выбор препарата.

Таблица 1

Факторы, определяющие выбор препарата (Glauser T. и соавт., 2006)

Факторы, связанные с препаратом	Факторы, связанные с пациентом	Факторы, связанные с системой здравоохранения конкретной страны
Эффективность препарата в зависимости от типа приступов и формы эпилепсии Зависимые от дозы побочные эффекты Реакции идиосинкразии Хронические токсические эффекты Тератогенность Карциногенность Фармакокинетика Потенциал лекарственных взаимодействий Доступные лекарственные формы	Наследственная основа заболевания Возраст Пол Сопутствующие заболевания Сопутствующие препараты Льготы по обеспечению препаратами Возможность приема препарата в таблетированной форме	Доступность АЭП Стоимость АЭП Система страхования

Выбор АЭП в зависимости от типа приступов и формы эпилепсии. Выбор АЭП, прежде всего, определяется типом приступов. АЭП, эффективные при фокальных приступах, представлены в табл. 2. Карбамазепин, фенитоин или вальпроат часто рассматриваются как препараты первого выбора, однако выбор первого АЭП изменяется под влиянием многочисленных факторов, включая побочные эффекты препаратов, возраст, возможность наступления беременности, сопутствующие заболевания и прием сопутствующих препаратов других групп (Johannessen S.I., Ben-Menachem E., 2006). Важный фактор - выявление вторичной билатеральной синхронизации на ЭЭГ. В этих случаях не рекомендовано применение карбамазепина и габапентина, так как эти препараты могут усиливать вторичную билатеральную синхронизацию и способствовать появлению приступов нового типа; оптимально сочетание вальпроатов с сукцинимидами, топираматом или клобазамом (Мухин К.Ю., 2006). Возможно применение новых АЭП: ламотриджина, леветирацетама, окскарбазепина, топирамата. Препараты второго выбора - лакосамид, габапентин, клобазам, фенобарбитал, тиагабин. Бромиды, ацетазоламид, вигабатрин, сультиам, фелбамат должны применяться только при неэффективности других АЭП (как резервные препараты) (Elger C.E., Schmidt D., 2008).

Таблица 2

Эффективность АЭП при фокальных и вторично-генерализованных эпилептических приступах и синдромах фокальной эпилепсии*

АЭП	Фокальные приступы (простые или сложные)	Вторично-генерализованные тонико-клонические приступы
Карбамазепин	Эффективен	Эффективен
Клобазам	Эффективен	Эффективен
Клоназепам	Эффективен?	Эффективен?
Этосуксимид	Не эффективен	Вызывает аггравацию?
Габапентин	Эффективен	Эффективен
Ламотриджин	Эффективен	Эффективен
Леветирацетам	Эффективен	Эффективен
Лакосамид	Эффективен	Эффективен?
Окскарбазепин	Эффективен	Эффективен
Фенобарбитал	Эффективен	Эффективен
Фенитоин	Эффективен	Эффективен
Прегабалин	Эффективен	Эффективен
Тиагабин	Эффективен	Эффективен
Топирамат	Эффективен	Эффективен
Вальпроат	Эффективен	Эффективен
Вигабатрин	Эффективен	Эффективен
Зонисамид	Эффективен	Эффективен

Характеристики АЭП, определяющие выбор препарата:

Сила и спектр терапевтического действия. Чем более эффективен препарат, тем более вероятно достижение контроля над приступами. Оптимальная и часто достижимая цель лечения -полный контроль над приступами. Редукцию частоты приступов более чем на 50% нельзя рассматривать как оптимальный терапевтический эффект, однако этот показатель часто принимают за основу при оценке эффективности лечения в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ). Большинство старых и традиционных АЭП могут быть эффективны при фокальных приступах. Все новые АЭП создавались как препараты для лечения фокальных приступов, поэтому все они могут быть эффективны в этой популяции пациентов и не уступают по эффективности старым и традиционным АЭП, за исключением габапентина, эффективность которого ниже чем у карбамазепина (Elger C.E., Schmidt D., 2008). Проблемы возникают в тех случаях, когда первично-генерализованные приступы ошибочно расцениваются как фокальные; в этих ситуациях некоторые препараты узкого спектра действия (например, карбамазепин, окскарбазепин, габапентин, тиагабин, фенитоин, фенобарбитал) могут вызывать аггравацию приступов (Johannessen S.I., Ben-Menachem E., 2006). Спектр терапевтического действия играет важную роль в лечении пациентов, у которых трудно точно классифицировать эпилептические приступы как генерализованные или парциальные. В таких случаях рекомендуется применение АЭП широкого спектра, которые эффективны при разных видах фокальных и генерализованных приступов (вальпроат, леветирацетам, ламотриджин, топирамат и зонисамид).

Безопасность, переносимость и побочные реакции. Эти показатели значительно варьируют у разных АЭП. Негативные последствия терапии, связанные с побочными реакциями, могут перевешивать любой положительный эффект терапии, связанный с редукцией приступов. Так как в настоящее время в арсенале эпилептолога имеется множество эффективных АЭП, есть возможность избегать назначения АЭП с серьезными побочными реакциями (в том числе, опасными для жизни), тератогенными эффектами, негативным влиянием на когнитивные функции. При сравнении новых АЭП (ламотриджин, габапентин, леветирацетам и топирамат) леветирацетам отличался наилучшей переносимостью, далее следовали ламотриджин и габапентин, а при приеме топирамата частота побочных реакций была наиболее высока (Johannessen S.I., Ben-Menachem E., 2006). Карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, а также новые АЭП ламотриджин, окскарбазепин и зонисамид часто вызывают реакции идиосинкразии и синдром гиперчувствительности, который может привести к летальному исходу. Другие новые АЭП (например, леветирацетам, лакосамид, топирамат) по эффективности соответствуют старым АЭП, но имеют важное преимущество в виде отсутствия тяжелых реакций идиосинкразии и выраженных лекарственных взаимодействий (Elger C.E., Schmidt D., 2008). Несмотря на то, что фенитоин эффективен при фокальных приступах, его не относят к АЭП первого выбора в связи с косметическими побочными эффектами и нелинейной фармакокинетикой. В связи с тяжелыми побочными эффектами вигабатрин (нарушение полей зрения) и фелбамат (апластическая анемия) рассматриваются как резервные препараты при резистентных формах эпилепсии. Вальпроаты имеют широкий спектр действия, однако, в связи с высоким тератогенным потенциалом, они не должны назначаться как препараты первого выбора у женщин (Johannessen S.I., Ben-Menachem E., 2006). При выборе препарата необходимо учитывать повышенный риск некоторых побочных реакций у отдельных категорий пациентов (женщины, дети, пожилые). Так, при приеме вальпроата риск наиболее высок у детей до двух лет и женщин детородного возраста. В пожилом возрасте габапентин и ламотриджин лучше переносятся, чем карбамазепин; а у детей результаты большинства исследований продемонстрировали высокую эффективность и хорошую переносимость окскарбазепина (Johannessen S.I., Ben-Menachem E., 2006). При проведении антиэпилептической терапии у детей необходимо тщательно контролировать негативное влияние на рост и вес, а также влияние препарата на когнитивные функции (Panayotopoulos C.P., 2007).

Изменение веса, связанное с лечением, - важная проблема, особенно у женщин и у пациентов пожилого возраста, так как избыточный вес не только является косметическим побочным эффектом, но и повышает риск многих серьезных заболеваний, включая инфаркт, инсульт и сахарный диабет. АЭП, которые могут вызывать повышение веса: габапентин, прегабалин, вальпроат, вигабатрин, карбамазепин (влияние на вес тела встречается реже и менее выражено). АЭП, которые могут вызывать значительное и стойкое снижение веса: топирамат, зонисамид, фелбамат. АЭП, не влияющие на вес тела: ламотриджин, фенитоин (Panayotopoulos C.P, 2007).

Повышение риска специфических побочных реакций АЭП у женщин (по сравнению с мужчинами)*

Аффективные расстройства часто встречаются при фокальной эпилепсии (депрессия выявляется более чем у 50% пациентов с резистентной фокальной эпилепсией, особенно височной доли (Elger C.E., Schmidt D., 2008). У больных с психическими нарушениями, особенно с аффективными расстройствами, целесообразно назначение вальпроата, карбамазепина или ламотриджина, как стабилизаторов настроения (Johannessen S.I., Ben-Menachem E., 2006).

Клиническая фармакокинетика

Фармакокинетика изучает процессы, которые происходят с лекарственным средством в организме человека (абсорбция, распределение, метаболизм и экскреция) и оказывают значительное влияние на эффективность, побочные реакции, взаимодействие с гормонами и другими препаратами. В лечении эпилепсии предпочтение следует отдавать выбору АЭП с наиболее благоприятным фармакокинетическим профилем.

Многие АЭП проходят метаболизм в печени с участием ферментов цитохрома P450 (CYP). Индукция ферментов печени -стимуляция синтеза и увеличение содержания ферментов CYP. Это приводит к повышению скорости метаболизма лекарственных препаратов, метаболизирующихся при помощи этих ферментов, что способствует снижению плазменной концентрации данных препаратов. Для карбамазепина характерен феномен аутоиндукции -препарат активирует ферменты, участвующие в его метаболизме. Индукторы ферментов увеличивают скорость элиминации других веществ, метаболизирующихся в печени, что приводит к целому ряду проблем:

Ингибирование ферментов печени обычно представляет собой конкурентное ингибирование за связывание с рецептором определенного типа. АЭП - ингибитор ферментов подавляет или блокирует ферменты, участвующие в метаболизме других препаратов, что приводит к снижению скорости их метаболизма и повышению концентрации в плазме. Вальпроаты -основные ингибиторы ферментов печени среди АЭП.

Отсутствие влияния на ферменты печени - важное преимущество, особенно, у пациентов, получающих сопутствующую терапию. Новый АЭП лакосамид не оказывает индуцирующего или ингибирующего влияния на известные ферменты CYP, и поэтому вероятность лекарственных взаимодействий при его приеме в политерапии низка.

Ингибиторы карбоангидразы (топирамат, зонисамид, сультиам, ацетазоламид) уменьшают экскрецию цитрата с мочой и увеличивают pH мочи. Препараты этой группы могут вызывать гиперхлоремический метаболический ацидоз, что повышает риск нефролитиаза или нефрокальциноза, остеомаляции (рахит у детей) или остеопороза с повышением риска переломов, вызывает снижение скорости роста у детей и негативное влияние на окончательный рост (во взрослом возрасте).

Таблица 3

Влияние АЭП на систему цитохромов печени (Panayotopoulos C.P., 2007; Johannessen S.I., Ben-Menachem E., 2006; Elger C.E., Schmidt D., 2008)

Индукторы ферментов печени	Ингибиторы ферментов печени	Не влияют на ферменты печени
Старые АЭП Карбамазепин Фенитоин Фенобарбитал Примидон	Вальпроевая кислота	Этосуксимид Клоназепам Клобазам
Новые АЭП Окскарбазепин* Топирамат (дозозависимая индукцияCYP3A4 - в дозе > 200 мг/сут,бета-окисление)* Фелбамат*	Окскарбазепин (CYP2C19)* Топирамат (CYP2C19)*	Леветирацетам Лакосамид Вигабатрин Прегабалин Габапентин Зонисамид
*Слабые индукторы ферментов печени.	*Слабые ингибиторы ферментов печени

Связывание с белками плазмы - фактор, играющий важную роль при политерапии. АЭП с высоким процентом связывания с белками вытесняют другие препараты из связей с альбуминами плазмы, изменяя их концентрацию. Низкий уровень альбуминов приводит к повышению свободной концентрации АЭП и усилению токсических эффектов. Вальпроаты имеют особенно высокий процент связывания с белками. Низкий процент связывания с белками - важное преимущество АЭП.

Таблица 4

Связывание АЭП с белками плазмы (альбумин)

АЭП	% связывания с белками
Вальпроевая кислота	90%
Карбамазепин	70-80%
Фенитоин	69-96%
Ламотриджин	55%
Фенобарбитал	50% взрослые, 30-40% маленькие дети
Клоназепам	47%
Окскарбазепин	40%
Топирамат	15%
Леветирацетам	незначительно (< 10%)
Габапентин	незначительно (< 3%)
Этосуксимид	незначительно (практически не связывается)
Лакосамид	< 15%

Лекарственные взаимодействия - это фармакокинетические и фармакодинамические изменения, возникающие при совместном применении лекарственных препаратов; они часто становятся причиной снижения эффективности лечения и появления побочных реакций. Лекарственные взаимодействия могут быть аддитивными, синергичными или антагонистическими. Они могут иметь положительное (повышение эффективности лечения) или отрицательное влияние (усиление побочных эффектов) или приводить к комбинации положительных и отрицательных эффектов. Примером служит комбинация ламотриджина и вальпроата (повышение терапевтической эффективности, но при этом - увеличение риска побочных реакций и тератогенности). Большинство АЭП могут вступать в многочисленные лекарственные взаимодействия за счет индукции и ингибирования ферментов печени, вытеснения других препаратов из связей с белками. Новый АЭП лакосамид не влияет на ферменты печени и отличается низким процентом связывания с белками плазмы (15%), поэтому практически не взаимодействует с АЭП, применяющимися в лечении фокальных приступов.

Фармакодинамика

Фармакодинамика изучает биохимические и физиологические эффекты лекарственных препаратов и их механизмы действия. Механизм действия значительно отличается у разных АЭП (табл. 5), и для большинства препаратов полностью не изучен. Основные предполагаемые механизмы действия применяемых в настоящее время АЭП: блокада вольтаж-зависимых ионных каналов (каналы для ионов K⁺, Na⁺ и Ca²⁺), повышение активности ингибиторной ГАМКергической системы и снижение активности возбуждающей глутаматергической системы. Препараты с множественным механизмом действия (вальпроат, топирамат) имеют широкий спектр антиэпилептической активности.

Таблица 5

Основные механизмы действия АЭП

Блокада вольтаж-зависимых Na+ каналов (↓Na+) Карбамазепин Ламотриджин Окскарбазепин Фенитоин Лакосамид (селективно усиливает медленную инактивацию натриевых каналов, не влияя на быструю инактивацию - новый механизм действия)

Усиление ГАМКергического тормозного (ингибирующего) действия (↑ГАМК) Клобазам (ГАМК A) Клоназепам (ГАМК A) Тиагабин (ингибитор обратного захвата ГАМК в нейронах и глиальных клетках) Вигабатрин (селективное необратимое ингибирование ГАМК-трансаминазы)

Блокада T-типа Ca2+ каналов (↓Ca2+) Этосуксимид

Модифицирующее влияние на Ca2+ каналы и высвобождение нейромедиаторов Габапентин Прегабалин

Множественный механизм действия Фенобарбитал (↓Na+, ↓Ca2+, ↑ГАМК, ↓глутамат) Топирамат (↓Na+, ↓Ca2+, ↑ГАМК, ↓глутамат) Вальпроат (↓Na+, ↓Ca2+, ↑ГАМК, ↓глутамат) Зонисамид (I Na+, ↓Ca2+)

Новый механизм действия: связывание с протеином синаптических пузырьков SV2A Леветирацетам

В клинической практике знание механизма действия играет особенно важную роль в лечении типов приступов с известным патофизиологическим механизмом; например, препараты с преимущественно ГАМКергическим действием, такие как тиагабин и вигабатрин, противопоказаны при абсансах, так как возникновению приступов этого типа способствует активация ГАМК Б рецепторов. При политерапии не рекомендуется назначение комбинации АЭП с одним и тем же механизмом действия, так как вероятность повышения терапевтического эффекта при этом мала, а вероятность усиления побочных реакций существенно повышается.

Большое значение имеет создание АЭП с принципиально новыми механизмами действия, отличными от других АЭП, так как подобные препараты перспективны в лечении резистентных форм эпилепсии. Например, механизм действия леветирацетама - связывание с пресинаптическим протеином SV2, находящимся в синаптических пузырьках -вероятно, отличается от механизмов действия всех других АЭП. Недавно зарегистрированный АЭП лакосамид также имеет уникальный механизм действия - в то время как большинство АЭП первого поколения действуют на быструю инактивацию натриевых каналов, лакосамид, напротив, селективно усиливает медленную инактивацию натриевых каналов, не влияя на быструю инактивацию (Errington AC., 2006, 2008).

При проведении антиэпилептической терапии необходим контроль лабораторных показателей и других показателей состояния больного, цель данного контроля: (1) выявление побочных реакций, связанных с приемом некоторых АЭП; (2) терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ) - определение концентрации АЭП в плазме. Необходимость в проведении многочисленных лабораторных исследований снижает комплаентность терапии, повышает стоимость лечения и менее удобно для больных. АЭП, при приеме которых необходимость в проведении лабораторных исследований и терапевтического лекарственного мониторинга минимальная: клобазам, клоназепам, леветирацетам, лакосамид, прегабалин, тиагабин. АЭП, требующие проведения ТЛМ и большого объема лабораторных исследований: карбамазепин, ламотриджин, окскарбазепин, фенитоин, топирамат, вальпроат, зонисамид (Panayotopoulos C.P, 2010).

Основное правило ТЛМ: индивидуальный подход к оценке концентрации препарата в плазме

Уровень АЭП считается «терапевтическим» только в том случае, если у пациента достигнут контроль над эпилептическими приступами и отсутствуют побочные реакции, независимо от показателей ТЛМ.

Доза АЭП считается адекватной, если при приеме препарата в этой дозе достигнут контроль над эпилептическими приступами, а побочные реакции отсутствуют или выражены легко.

Доза АЭП считается высокой при появлении непереносимых побочных реакций, независимо от достижения контроля над приступами.

Частота введения и удобство применения препарата для больного - важные факторы, влияющие на комплаентность терапии. АЭП, требующие введения более 2 раз в день, не удобны в применении для пациента и могут снижать комплаентность. Требуемая частота введения часто определяется по периоду полувыведения препарата. Большинство АЭП, в том числе, и такие новые АЭП, как леветирацетам и лакосамид, достаточно принимать 2 раза в день. Режим приема 3 раза в день может быть рекомендован для габапентина и в некоторых случаях для карбамазепина, прегабалина и окскарбазепина и менее удобен для больных.

Применение препарата в удобных для пациента лекарственных формах имеет особенно большое значение в детской практике или у взрослых, испытывающих трудности при глотании таблеток или капсул, которые в некоторых случаях могут быть достаточно большого размера. Новый АЭП лакосамид может применяться в форме таблеток и в сиропе. Парентеральное введение препарата проводится в тех случаях, когда пероральное введение временно невозможно (леветирацетам и лакосамид - единственные из новых АЭП, имеющие лекарственные формы как для перорального, так и для внутривенного введения).

Недавно диагностированная эпилепсия

Перед назначением АЭП у пациентов с недавно диагностированной эпилепсией врач должен быть уверен в том, что у пациента возникают эпилептические приступы, которые требуют назначения терапии. Лечение начинается с монотерапии препаратом первой линии, выбранного с учетом всех наиболее важных факторов. Стартовая доза и режим титрования выбранного препарата должны соответствовать существующим рекомендациям, в зависимости от возраста пациентов и особенностей клинической ситуации.

Монотерапия. Пациенты с недавно диагностированной эпилепсией должны получать лечение одним АЭП (монотерапия), так как именно на монотерапии достигаются наиболее благоприятные показатели эффективности, вероятность возникновения побочных реакций и лекарственных взаимодействий сведена к минимуму и отмечается улучшение комплаентности терапии. Монотерапия правильно выбранным АЭП в правильно выбранной терапевтической дозе позволяет достичь полного контроля над приступами у 50-70% пациентов. По данным Elger C.E., Schmidt D. (2008), у 50% пациентов с недавно диагностированной эпилепсией прогноз очень благоприятный, и ремиссия достигается на фоне приема первого АЭП в монотерапии. Еще у 10-20% больных прогноз также благоприятный, ремиссия достигается, однако подбор АЭП затруднен. У 20-30% пациентов, несмотря на лечение, приступы сохраняются. Elger C.E., Schmidt D. (2008) рекомендуют применение при недавно диагностированной фокальной эпилепсии следующих АЭП: карбамазепин, габапентин, ламотриджин, леветирацетам, окскарбазепин, топирамат, вальпроат (такие АЭП как прегабалин, зонисамид, клобазам рекомендуется назначать в фармакорезистентных случаях).

Лечение выбранным АЭП будет считаться неэффективным (рассматривается как «неудача лечения») при появлении непереносимых побочных реакций, сохранении эпилептических приступов или при возникновении новых типов приступов, связанных с лечением. В любом из этих случаев рекомендуется начинать лечение другим АЭП, который, по мнению врача, должен быть эффективен в данном случае. При этом доза первого АЭП должна постепенно снижаться до полной отмены и перехода на монотерапию. Замена АЭП должна проводиться осторожно: первый препарат медленно отменяют только после того, как доза второго препарата достигает терапевтического уровня.

Рациональная политерапия.

В 2000 г. Kwan и Brodie сообщили, что приблизительно у 39% пациентов с эпилепсией требуется проведение политерапии для достижения контроля над приступами. Этот показатель выше у пациентов с симптоматической фокальной эпилепсией, чем у пациентов с ИГЭ. Политерапия должна назначаться только при неэффективности монотерапии АЭП после подробного анализа возможных причин недостаточного эффекта. Риски, связанные с политерапией - повышение частоты побочных эффектов, неблагоприятных лекарственных взаимодействий и тератогенности, а также невозможность оценить эффективность и побочные эффекты отдельного АЭП и снижение комплаентности терапии (основная причина неэффективности лечения).

Вначале второй препарат добавляют к АЭП, показавшему наилучшую эффективность и переносимость при монотерапии. При политерапии выбор комбинаций препаратов в значительной степени определяется профилями их побочных эффектов и лекарственными взаимодействиями (Glauser T. и соавт., 2006). Политерапия более чем тремя АЭП не рекомендована, так как приводит к усилению выраженности побочных реакций, при этом, практически не улучшая контроль над приступами.

Рекомендации по применению АЭП в лечении фокальных эпилепсий, основанные на данных доказательной медицины

Основная задача эпилептолога - не только правильно установить диагноз, но и правильно выбрать наиболее оптимальные методы антиэпилептической терапии, как для конкретного пациента, так и для определенного типа приступов и эпилептического синдрома.

Рекомендации ILAE по лечению фокальных приступов у взрослых (разработаны на основании данных 33 рандомизированных клинических исследований и 5 мета-анализов исследований инициальной терапии у взрослых с фокальными приступами):

Уровень A: карбамазепин, фенитоин

Уровень B: вальпроат

Уровень C: габапентин, ламотриджин, окскарбазепин, фенобарбитал, топирамат, вигабатрин

Уровень D: клоназепам, примидон

Уровень E: другие АЭП

Уровень F: отсутствуют

Рекомендации ILAE по лечению фокальных приступов у детей (разработаны на основании данных 25 рандомизированных клинических исследований и 1 мета-анализа исследований инициальной терапии у детей с фокальными приступами):

Уровень A: окскарбазепин

Уровень B: Ни один из АЭП не достигает этого уровня

Уровень C: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, топирамат, вальпроат

Уровень D: ламотриджин, вигабатрин

Уровень E: другие АЭП

Уровень F: ни один из АЭП не достигает этого уровня

Назначение АЭП - ответственность и прерогатива врача (Shorvon S., 2006). Врач всегда может полагаться на свой опыт и принимать собственное решение при выборе АЭП, наиболее подходящего для каждого конкретного больного (Glauser T. и соавт., 2006). Однако принятие подобного решения требует большого опыта и обширного запаса знаний в разных областях, постоянно обновляемого и совершенствуемого; и обладать этими качествами может только эксперт в клинической эпилептологии. Поэтому врач должен быть информирован о наиболее перспективных и эффективных доказательных подходах к применению АЭП в клинической практике, разработанных в настоящее время.

Рекомендации, основанные на данных доказательной медицины, введены в практику в 1991 году и представляют собой наиболее рациональный и перспективный терапевтический подход. Они создаются в результате интеграции знаний, полученных на основе наиболее достоверных результатов современных научных исследований и клинической экспертизы. Цель применения доказательной медицины в медицинской практике - выбор оптимальных методов лечения на основании наилучших, доступных в настоящее время доказательств, а также защита больного от методов лечения, основанных на непроверенных предположениях. Методом определение наилучшего метода лечения обычно является проведение правильно спланированных РКИ (как правило, с дизайном двойного слепого исследования). Если надежных доказательств недостаточно или они не могут быть непосредственно применимы к конкретному больному, доказательная медицины объявляет более низкий доказательный уровень. В этих ситуациях особенное значение имеют фундаментальные клинические навыки, логика клинического мышления и накопленный опыт врача (Panayotopoulos C.P, 2007).

Рекомендации Международной противоэпилептической лиги (ILAE).

Опубликованный в 2006 г. отчет ILAE - наиболее авторитетный обзор, основанный на данных доказательной медицины, в котором представлен анализ всех аспектов эффективности АЭП в инициальной монотерапии эпилептических приступов (Glauser T. и соавт., 2006). В анализе потенциально значимых отчетов в период с 1940 г. до июля 2005 г. применялась рейтинговая шкала классов доказательности: от класса I «наилучший», т.е. наиболее высокий, до класса IV «наихудший», т.е. наиболее низкий. Уровень доказательности полученных заключений ранжировался от уровня A (высокая степень надежности) до уровня F (низкая степень надежности).

Связь между уровнем доказательности и выводами: уровень А - установленная (доказанная) эффективность АЭП в инициальной монотерапии; уровень B -АЭП вероятно эффективен в инициальной монотерапии; уровень C - АЭП возможно эффективен в инициальной монотерапии; уровень D - АЭП потенциально эффективен в инициальной монотерапии; уровень E - отсутствуют данные, позволяющие оценить эффективность АЭП в инициальной монотерапии; уровень F -установлена неэффективность АЭП и значительный риск аггравации приступов.

Рекомендации ILAE по лечению фокальных приступов у пожилых (разработаны на основании данных 30 рандомизированных клинических исследований инициальной терапии у пожилых с фокальными приступами):

Уровень A: габапентин, ламотриджин

Уровень B: ни один из АЭП не достигает этого уровня

Уровень C: карбамазепин

Уровень D: топирамат, вальпроат

Уровень E: другие АЭП

Уровень F: ни один из АЭП не достигает этого уровня

Рекомендации ILAE по лечению идиопатической фокальной эпилепсии (роландической эпилепсии) у детей (разработаны на основании данных 3 рандомизированных клинических исследований инициальной терапии у детей с роландической эпилепсией):

Уровень A: ни один из АЭП не достигает этого уровня

Уровень B: ни один из АЭП не достигает этого уровня

Уровень C: карбамазепин, вальпроат

Уровень D: габапентин, сультиам

Уровень E: другие АЭП

Уровень F: ни один из АЭП не достигает этого уровня

Доказательства уровня A-B: препарат первой линии монотерапии; доказательства уровня C: альтернативный препарат первой линии монотерапии; доказательства уровня D: слабые доказательства эффективности АЭП в инициальной монотерапии; доказательства уровня E: отсутствие данных или неадекватные данные по эффективности АЭП в инициальной монотерапии; доказательства уровня F: АЭП не должен применяться в инициальной монотерапии.

В отчете ILAE говорилось о том, что окончательный выбор АЭП для пациента с недавно диагностированной или нелеченной эпилепсией в каждом индивидуальном случае должен проводиться с учетом силы терапевтического действия и общей эффективности лечения каждым АЭП вместе с другими факторами, такими как безопасность и переносимость АЭП, фармакокинетические свойства, лекарственные формы и стоимость лечения (Glauser T. и соавт., 2006).

Рекомендации Американской Академии Неврологии (AAN⁴): Эффективность и переносимость новых АЭП. Представлены данные для семи новых АЭП -габапентин, ламотриджин, леветирацетам, окскарбазепин, тиагабин, топирамат и зонисамид - для детей и взрослых с недавно диагностированной фокальной и первично-генерализованной эпилепсией (часть I) и резистентной эпилепсией (часть II) (French J.A. и соавт., 2004).

Лечение недавно диагностированной эпилепсии:

Лечение резистентной эпилепсии:

Таблица 6

Применение АЭП в лечении резистентных фокальных приступов (рекомендации AAN уровня A и B)

АЭП	Фокальные приступы у взрослых	Фокальные приступы (в монотерапии)	Фокальные приступы у детей
Габапентин	Да	Нет	Да
Ламотриджин	Да	Да	Да
Топирамат	Да	Да	Да
Тиагабин	Да	Нет	Нет
Окскарбазепин	Да	Да	Да
Леветирацетам	Да	Нет	Нет
Зонисамид	Да	Нет	Нет

Рекомендации Национального Института Здоровья и Качества Клинической Помощи Великобритании (NICE⁵): Диагностика и лечение эпилепсий у взрослых и детей в первичном и вторичном звене здравоохранения (2004 г.).

Рекомендации по лечению фокальных приступов с вторичной генерализацией или без нее:

Рекомендации по лечению фокальной симптоматической эпилепсии:

Рекомендации по лечению роландической эпилепсии:

Рекомендации по лечению доброкачественной затылочной эпилепсии:

Таблица 7

Рекомендации по применению новых и старых АЭП в лечении фокальных приступов и основных синдромов фокальной эпилепсии*

Эпилептические приступы/синдромы	АЭП первого выбора в порядке убывания значимости - в отдельности для старых и новых АЭП (новые АЭП выделены курсивом)	АЭП второго выбора в порядке убывания значимости - в отдельности для старых и новых АЭП (новые АЭП выделены курсивом)
Фокальные (простые и сложные) приступы с или без вторичной генерализации в ГТКП	Карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал. Леветирацетам, окскарбазепин, ламотриджин, топирамат	Клобазам, вальпроат. Лакосамид, габапентин, зонисамид, прегабалин, тиагабин
Все синдромы фокальной эпилепсии	Карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал. Леветирацетам, окскарбазепин, ламотриджин, топирамат	Клобазам, вальпроат. Лакосамид, габапентин, зонисамид, прегабалин, тиагабин

Рекомендации Шотландской межуниверситетской сети руководств (SIGN⁶): Диагностика и лечение эпилепсии у взрослых (2003)

Инициальная монотерапия эпилепсии:

Резистентная к терапии фокальная эпилепсия:

В своей фундаментальной работе Panayotopoulos C.P. (2007) приводит рекомендации по лечению фокальных форм эпилепсии, основанные на международных рекомендациях и мнениях экспертов):

Резистентная эпилепсия

Несмотря на значительные успехи, достигнутые в лечении эпилепсии в последние годы, не менее чем у 30% пациентов не удается добиться полного прекращения приступов на фоне антиэпилептической терапии (Kwan P, Brodie M.J., 2006). К резистентной эпилепсии относят те случаи заболевания, при которых приступы сохраняются после двух последовательных курсов монотерапии правильно подобранным АЭП в адекватных терапевтических дозах или одного курса монотерапии и одного курса комбинированной терапии. Так как для подтверждения резистентности эпилепсии необходим значительный временной период (в течение которого приступы сохраняются), важную роль играет выявление ранних предикторов резистентности.

Возможные причины резистентности эпилепсии по Glauser T. и соавт., 2006:
- неправильно установленный диагноз эпилепсии (по данным Johannessen S.I., Ben-Menachem E. (2006), у 20% пациентов, поступающих в центры по лечению эпилепсии с труднокурабельными эпилептическими приступами, в дальнейшем были диагностированы псевдоэпилептические приступы);
-неправильный выбор АЭП в зависимости от эпилептического синдрома;
-неправильное выполнение назначений врача (пациент не принимает назначенный препарат);
-в основе эпилепсии - тяжелое прогрессирующее заболевание мозга;
-сочетание эпилепсии с наркоманией или алкогольной зависимостью.

Если диагноз эпилепсии установлен верно, неэффективность первого курса правильно выбранного и хорошо переносимого АЭП в терапевтической дозе -важный предиктор резистентной эпилепсии. При неэффективности двух курсов АЭП в монотерапии вероятность достижения ремиссии на монотерапии следующим АЭП очень низка. В этих случаях улучшение может быть достигнуто при политерапии (Glauser T. и соавт., 2006).

Kwan P, Brodie M.J. (2006) выделили четыре паттерна фармакорезистентности:

В исследовании Kwan P., Brodie M.J. (2000), посвященном ранней идентификации резистентной эпилепсии, участвовало 525 пациентов с эпилепсией. Ремиссия была достигнута в 63% случаев. Распространенность резистентных форм эпилепсии была выше у пациентов с симптоматической или криптогенной эпилепсией, чем у больных идиопатической эпилепсией (40% vs. 26%, p=0,004). Однако частота ремиссий не различалась у больных, получавших монотерапию стандартным АЭП (67%) и новым АЭП (69%). Среди 470 пациентов, ранее не получавших лечения, у 222 (47%) ремиссия была достигнута при приеме первого АЭП в монотерапии и у 67 пациентов (14%) - при приеме второго или третьего АЭП в монотерапии. У 12 пациентов (3%) контроль над приступами был достигнут при приеме двух АЭП в комбинированной терапии. У пациентов, не ответивших на первый АЭП, вероятность достижения ремиссии в дальнейшем была ниже (11%), если неудача лечения первым АЭП была связана с его низкой эффективностью, чем если неуспех лечения был связан с плохой переносимостью (41%) или реакциями идиосинкразии (55%).

Формирование фармакорезистентности более вероятно при симптоматических, чем при идиопатических эпилепсиях; при гиппокампальном склерозе вероятность резистентности к лечению более высока, чем при других причинах симптоматической эпилепсии (Kwan P., Brodie M.J., 2006).

В тех случаях, когда на фоне медикаментозной терапии не удается достигнуть контроля над приступами, могут быть эффективны альтернативные методы лечения (стимуляция блуждающего нерва, кетогенная диета и др.) или нейрохирургическое лечение. Также остается надежда на создание новых эффективных АЭП с принципиально новыми механизмами антиэпилептической активности, которые позволят уменьшить частоту приступов и улучшить качество жизни у больных с резистентными формами эпилепсии (Panayotopoulos C.P, 2007). По данным Elger C.E., Schmidt D. (2008), в 60% случаев пациентам с резистентной эпилепсией поможет нейрохирургическое лечение, и в 5% - можно надеяться на успех новых АЭП. Еще один из подходов - рациональные комбинации существующих АЭП с супра-аддитивным и синергичным эффектом (Kwan P., Brodie M.J., 2006). Длительное наблюдение показывает, что у 20-30% пациентов с фармакорезистентной эпилепсией в дальнейшем удается достичь ремиссии при смене режима терапии (Elger C.E., Schmidt D., 2008).

Лакосамид (вимпат; «ЮСБ Фарма») - новый АЭП с принципиально иным механизмом действия (отличным от механизма действия других АЭП), недавно зарегистрированный в России для дополнительной терапии у пациентов 16 лет и старше с неконтролируемыми фокальными приступами с вторичной генерализацией или без нее. Лакосамид представляет собой функционализированную аминокислоту. Точный механизм действия лакосамида в настоящее время не изучен; однако, известно, что препарат избирательно снижает патологическую гиперактивность нейронов, не влияя на их физиологическую активность, уменьшает аномальную возбудимость нейронов в эпилептогенном очаге, селективно усиливает медленную инактивацию натриевых каналов, не влияя на быструю инактивацию в отличие от других АЭП (Errington AC., 2006, 2008).

Биодоступность лакосамида при пероральном приеме достигает приблизительно 100%. После перорального введения препарат достигает пиковой концентрации в течение 0,5-4 ч. Внутривенные инфузии длительностью 15 и 60 мин биоэквивалентны таблетированной форме при пероральном приеме. Пища не оказывает влияния на абсорбцию препарата, поэтому возможен его прием как вместе с едой, так и вне приема пищи. Элиминация препарата из системного кровотока происходит преимущественно посредством почечной экскреции и биотрансформации. Период полувыведения составляет приблизительно 13 ч, что предполагает прием препарата 2 раза в день. Равновесная концентрация достигается через 3 дня при двукратном приеме в сутки. Лакосамид имеет линейную кинетику, и концентрация препарата в плазме пропорциональна принимаемой дозе, поэтому ТЛМ не требуется. Другие очень важные фармакокинетические преимущества лакосамида - препарат не индуцирует и не ингибирует большинство изоформ CYP и поэтому не изменяет метаболизм других АЭП, а также незначительно связывается с белками плазмы (менее 15%). Отсутствуют доказательства, что лакосамид вступает в лекарственные взаимодействия с другими АЭП, применяющимися в лечении фокальных приступов, что имеет особое значение при политерапии (Errington AC., 2006, 2008).

Вимпат выпускается в различных лекарственных формах - таблетки, сироп и раствор для инфузионного введения (может применяться у пациентов, для которых пероральный путь введения препарата временно невозможен). Наличие различных лекарственных форм, особенно инфузионной формы - важное преимущество препарата, позволяющего применять его у разных категорий больных. Рекомендуемая доза лакосамида - 100-200 мг 2 раза в день (200-400 мг/сут). Лечение необходимо начинать с дозы 50 мг 2 раза в день (100 мг/сут) и повышать дозу с еженедельными интервалами по 100 мг/сут до достижения терапевтической дозы 200-400 мг/сут.

В целом 1294 взрослых пациентов с неконтролируемыми фокальными приступами получали лечение лакосамидом в дополнительной терапии в рамках клинических исследований. Эффективность перорального лакосамида при неконтролируемых фокальных приступах с вторичной генерализацией или без нее была продемонстрирована в трех основных исследованиях эффективности (Ben-Menachem E. и соавт., 2007, 2008; Chung S. и соавт, 2010; Halasz P и соавт., 2009). Все 3 опорные исследования -исследование Ben-Menachem E., Chung S. и Halasz P. - по дизайну представляли собой многоцентровые, рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, параллельно групповые исследования перорального приема лакосамида в дополнительной терапии у пациентов с неконтролируемыми фокальными приступами с вторичной генерализацией или без нее. Эти исследования проводились в США, Европе, России и Австралии. В исследования были включены пациенты с фокальными приступами, продолжающимися как минимум 2 года, несмотря на прием 1-2 или 1-3 АЭП, на фоне стимуляции блуждающего нерва или без нее. Большинство пациентов ранее получали более чем 4 АЭП в течение жизни (32,2% получали от 4 до 6 АЭП, и 45,2% получали 7 или более АЭП). На исходном уровне у 84% пациентов приступы не контролировались на фоне политерапии (прием 2-3 АЭП) или монотерапии (16%). Кроме того, 16,5% пациентов получали в качестве сопутствующего метода лечения стимуляцию блуждающего нерва.

В трех исследованиях были определены два основных критерия эффективности или первичные конечные точки: изменение частоты фокальных приступов каждые 28 дней от начала базового периода до периода поддерживающей терапии и доля респондеров с ≥ 50% улучшением (терапевтический ответ со снижением частоты приступов не менее чем на 50% от исходного уровня).

В исследовании Ben-Menachem E., проведенном в США и Европе, изучались дозы лакосамида 200 мг, 400 мг и 600⁷ мг; продемонстрирована эффективность лакосамида в дозе 400 и 600 мг/сут: редукция частоты приступов в популяции пациентов, завершивших лечении в соответствии с протоколом - 46% и 49%, доля респондеров с 50%-ым улучшением -49,4% и 49,2%. В группе, получавшей 200 мг лакосамида, было достигнуто значительное улучшение в сравнении с плацебо, однако различия были статистически значимыми не по всем оцениваемым критериям эффективности.

В исследовании Chung S., проведенном в США, изучались дозы лакосамида 400 мг и 600 мг в сутки. Результаты исследования также продемонстрировали эффективность лакосамида в дозе 400 и 600 мг/сут: редукция частоты приступов составила 39,6% и 50%, доля респондеров с 50% улучшением - 40% и 50,9% в группах лакосамида 400 мг и 600 мг соответственно. Показатели в обеих лечебных группах, получавших лакосамид, статистически достоверно отличались от группы плацебо.

В исследование Halasz P., проводимом в Европе и в Австралии, продемонстрирована эффективность лакосамида в дозе 200 и 400 мг/сут (по критерию редукции частоты фокальных приступов) и 400 мг/сут (при оценке доли респондеров с 50%-ым улучшением). Редукция частоты приступов составила 35,3% и 45%, доли респондеров с 50%-ым улучшением составили 35% и 46,3% в группах, получавших лакосамид в дозе 200 мг и 400 мг соответственно.

Нежелательные явления, зафиксированные в трех исследованиях, оценивались как реакции легкой или средней тяжести и возникали в период титрования, в дальнейшем их частота снижалась; чаще встречались нарушения со стороны центральной нервной системы (головокружение, головная боль, тошнота, усталость, атаксия, нарушение зрения, диплопия, сонливость, нистагм) или желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота). В большинстве случаев побочные реакции не требовали отмены препарата.

Эффективность и безопасность длительного лечения лакосамидом оценивается в трех открытых исследованиях, продолжающихся в настоящее время. Данные промежуточного анализа (продолжительностью 2,5 года) продемонстрировали длительную эффективность и безопасность лакосамида для перорального введения.

Таким образом, клинические исследования продемонстрировали эффективность и хорошую переносимость лакосамида у пациентов с фокальными приступами в дозах 200-600 мг; доза препарата 400 мг/сут была расценена как оптимальная - она была также высоко эффективна, но переносилась лучше, чем доза 600 мг/сут (Ben-Menachem E. и соавт., 2007, 2008; Chung S. и соавт, 2010; Halasz P и соавт., 2009).

Полученные результаты позволяют сделать вывод о том, что лакосамид - перспективный препарат для комплексного лечения резистентных форм эпилепсии.

Список литературы:
1. Воронкова К.В., Пылаева О.А., Косякова Е.С., Мазальская О.В., Голосная Г.С., Проваторова М.А., Королева Н.Ю., Ахмедов Т.М., Ананьева Т.В., Петрухин А.С. Современные принципы терапии эпилепсии // Журн неврол психиатр. — 2010. — №6. — C. 24–36.
2. Воронкова К.В., Петрухин А.С., Пылаева О.А., Холин А.С. Рациональная антиэпилептическая фармакология. Руководство для врачей. — М.: Бином пресс, 2008. — 192 с.
3. Мухин К.Ю., Тысячина М.Д., Мухина Л.Н., Петрухин А.С. Сравнительная эффективность и переносимость топирамата, вальпроатов и карбамазепина в монотерапии эпилепсии у детей и молодых взрослых // Рус. жур. дет. невр. — 2008. — Т. III. — Вып. 2. — С. 3–48.
4. Мухин К.Ю., Миронов М.Б., Тысячина М.Д., Алиханов А.С., Петрухин А.С. Электро-клиническая характеристика больных симптоматической фокальной эпилепсией с феноменом вторичной билатеральной синхронизации на ЭЭГ // Рус. жур. дет. невр. — 2006. — Т. 1. — Вып. 1. — С. 6–17.
5. Сивкова С.Н., Зайкова Ф.М., Мухин К.Ю. Эффективность и переносимость новых антиэпилептических препаратов в лечении фокальных форм эпилепсии у детей // Рус. жур. дет. невр. — 2011. — Т. VI. — Вып. 1. — С. 3–11.
6. AAN Guideline Summary for clinicians: Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs, I: treatment of new onset epilepsy // www.aan.com/professionals/practice/index.cfm.
7. Ben-Menachem E., Biton V., Jatuzis D., Abou-Khalil B., Doty P., Rudd G.D. Efficacy and safety of oral lacosamide as adjunctive therapy in adults with partial-onset seizures // Epilepsia. — 2007. — V. 48(7). — P. 1308–17.
8. Ben-Menachem E. Lacosamide: an investigational drug for adjunctive treatment of partial-onset seizures // Drugs Today (Barc). — 2008. — V. 44(1). — P. 35–40.
9. Biton V., Rosenfeld W.E., Whitesides J., Fountain N.B., Vaiciene N., Rudd G.D. Intravenous lacosamide as replacement for oral lacosamide in patients with partial-onset seizures // Epilepsia. — 2008. — V. 49(3). — P. 418–24.
10. Chung S., Sperling M.R., Biton V., Krauss G., Hebert D., Rudd G.D., Doty P.; SP754 Study Group. Lacosamide as adjunctive therapy for partial-onset seizures: a randomized controlled trial // Epilepsia. — 2010. — V. 51(6). — P. 958–67.
11. Chung S., Ben-Menachem E., Sperling M.R., Rosenfeld W., Fountain N.B., Benbadis S., Hebert D., Isojarvi J., Doty P. Examining the clinical utility of lacosamide: pooled analyses of three phase II/III clinical trials // CNS Drugs. — 2010. — V. 24(12). — P. 1041–54.
12. Clinical Guideline 20. The epilepsies: the diagnosis and management of the epilepsies in adults and children in primary and secondary care / Epilepsy NICE guideline October 2004 // http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/10954/29532/29532.pdf
13. Elger C.E., Schmidt D. Modern management of epilepsy: A practical approach // Epilepsy & Behavior. — 2008. — V. 12. — P. 501–539.
14. Errington A.C., Coyne L., Stohr T., Selve N., Lees G. Seeking a mechanism of action for the novel anticonvulsant lacosamide // Neuropharmacology. — 2006. — V. 50(8). — P. 1016–29.
15. Errington A.C., Stohr T., Heers C., Lees G. The investigational anticonvulsant lacosamide selectively enhances slow nactivation of voltage-gated sodium channels // Mol Pharmacol. — 2008. — V. 73(1). — P. 157–69.
16. French J.A., Kanner A.M., Bautista J. et al. Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs I: Treatment of new onset epilepsy. Report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee and Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society // Neurology. — 2004. — V. 62. — P. 1252–126.
17. French J.A., Kanner A.M., Bautista J. et al. Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs II: Treatment of refractory epilepsy. Report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee and Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society // Neurology. — 2004. — V. 62. — P. 1252–126.
18. Glauser T., Ben-Menachem E., Bourgeois B., Cnaan A., Chadwick D., Guerreiro C., et al. ILAE treatment guidelines: evidence-based analysis of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes // Epilepsia. — 2006. — V. 47. — P. 1094–120.
19. Halasz P., Kalviainen R., Mazurkiewicz-Beldzinska M., Rosenow F., Doty P., Hebert D., Sullivan T; SP755 Study Group. Adjunctive lacosamide for partial-onset seizures: Efficacy and safety results from a randomized controlled trial // Epilepsia. — 2009. — V. 50(3). — P. 443–53.
20. Johannessen S.I., Ben-Menachem E. Management of Focal-Onset Seizures. An Update on Drug Treatment // Drugs. — 2006. — V. 66 (13). — P. 1701–1725.
21. Kelemen A., Halasz P. Lacosamide for the prevention of partial onset seizures in epileptic adults // Neuropsychiatr Dis Treat. — 2010. — V. 6. — P. 465–71.
22. Krauss G., Ben-Menachem E., Mameniskiene R., Vaiciene-Magistris N., Brock M., Whitesides J.G., Johnson M.E.; SP757 Study Group. Intravenous lacosamide as short-term replacement for oral lacosamide in partial-onset seizures // Epilepsia. — 2010. — V. 51(6). — P. 951–7.
23. Kwan P., Brodie M.J. Refractory epilepsy: mechanisms and solutions // Expert Rev Neurother. — 2006. — V. 6(3). — P. 397–406.
24. Kwan P., Brodie M.J. Epilepsy after the first drug fails: substitution or add-on? // Seizure. — 2000. — V. 9 (7). — P. 464–8.
25. Kwan P., Brodie M.J. Early identification of refractory epilepsy // N Engl J Med. — 2000. — V. 342(5). — P. 314–9.
26. Kwan P., Arzimanoglou A., Berg A.T., et al. Definition of drug resistant epilepsy: consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission on Therapeutic Strategies // Epilepsia. — 2010. — V. 51. — P. 1069–77.
27. O'Brien T.J., Mosewich R.K., Britton J.W., Cascino G.D., So E.L. History and seizure semiology in distinguishing frontal lobe seizures and temporal lobe seizures // Epilepsy Res. — 2008. — V. 82(2–3). — P. 177–82.
28. Panayotopoulos. A. Principles of Therapy in the Epilepsies / In: Panayotopoulos. A Clinical Guide to Epileptic Syndromes and their Treatment. — Springer, 2007. — P. 155–184.
29. Scottish Intercollegiate Guidelines Network Diagnosis and Management of Epilepsy in Adults / A national clinical guideline — April 2003 — 49 p.
30. Shorvon S. We live in the age of the clinical guideline // Epilepsia. — 2006. — V. 47. — P. 1091–3.