СТАТЬИ И ОБЗОРЫ

Эпилепсии, ассоциированные с доброкачественными эпилептиформными разрядами у детей

Н.А. Ермоленко¹, А.Ю. Ермаков², И.А. Бучнева³

1 -Воронежская Государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко;
2 -Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий;
3 -Воронежская областная детская клиническая больница №1

Открытие новой категории эпилепсий, возникающих вследствие локальной дисфункции коры, с региональными эпилептиформными разрядами на ЭЭГ и доброкачественным прогнозом в отношении исчезновения приступов, считается наиболее интересным вкладом в эпилептологию за последние 50 лет (Fejerman N. et al., 2007). Электроэнцефалографическим коррелятом этих состояний служат возраст-зависимые паттерны, по морфологии представляющие собой трехфазный электрический диполь с периодом острой волны более 70 мс, с последующей медленной волной и постоянной активацией во сне (Panayiotopoulos C.P., 2005). ЭЭГ-паттерны, известные в литературе как «роландические спайки» (Lundberg S. et al., 2003) или «доброкачественные фокальные эпилептиформные разряды детства» (Panayiotopoulos C.P., 2005), имеют тенденцию группироваться в серии, а в некоторых случаях занимать значительную часть записи ЭЭГ, регистрируясь практически непрерывно. Несмотря на употребление слова «доброкачественный» в названии единичного комплекса, продолженная активность паттернов ДЭРД может быть причиной психических, коммуникативных, познавательных, поведенческих и социальных нарушений у детей. Длительно персистирующая фокальная или диффузная эпилептиформная активность в виде паттернов ДЭРД с высоким индексом представленности на ЭЭГ во сне вызывает функциональный разрыв нейрональных связей, оказывает неблагоприятное влияние на развитие мозга во время критического периода синаптогенеза и служит причиной нейропсихологических расстройств, даже при отсутствии эпилептических приступов (Зенков Л.Р., 2007; Aarts J., 1984; Gobbi G., 2002). Поэтому эти состояния поздно диагностируются и имеют плохой прогноз.

Целью настоящего исследования было определение клинико-нейрофизиологических особенностей эпилепсий у детей, ассоциированных с продолженной эпилептиформной активностью во сне, и подходов к рациональной терапии этих состояний.

Пациенты и методы

Проведено предварительное скрининговое обследование 1862 детей в возрасте от 2 до 18 лет, поступавших в специализированное психоневрологическое отделение ГУЗ «ВОДКБ №1» по поводу эпилептических приступов и заболеваний нервной системы, не сопровождающихся эпилептическими приступами, в период с 2004 по 2007 гг.

Пациенты были обследованы с применением клинического метода, включая исследование неврологического статуса, нейропсихологическое тестирование с помощью методик А.Р. Лурия, проб Тулуз—Пьерона и Векслера, а также видео-ЭЭГ-мониторинга (с целью продолжительной непрерывной регистрации ЭЭГ и поведения пациента). Видео-ЭЭГ-мониторинг проводился с использованием компьютерного комплекса электроэнцефалографа-анализатора «Энцефалан 9», Медиком МТД, г. Таганрог с применением 19 каналов по международной системе «10–20» и дополнительного полиграфического канала ЭКГ. Продолжительность непрерывной записи варьировала от 4 до 8 ч. При регистрации эпилептиформной активности во сне подсчитывался индекс спайк-волновой насыщенности (ИСВ/SWI) (Patry G. et al., 1971; Tassinari C.A. et al., 1982). Нейрорадиологическое исследование проводилось на магнитно-резонансном томографе Siemens (с напряжением магнитного поля 1,5 Тесла).

Результаты

В процессе обследования ДЭРД были обнаружены в фоновой записи ЭЭГ и во сне у 229 (12,3%) пациентов, в том числе у 190 (22,6%) пациентов с верифицированным диагнозом эпилепсия (n=840) и у 39 (3,8%) пациентов с неврологической патологией (n=1022), не сопровождавшейся эпилептическими приступами (табл. 1).

Таблица 1. Частота встречаемости изменений на ЭЭГ с паттерном ДЭРД у больных с различными нозологическими формами

У детей с детским церебральным параличом (ДЦП), эпилепсией и мальформациями головного мозга паттерны ДЭРД на ЭЭГ регистрировались в 10,3%, 22,6% и 52% случаев соответственно, что в 2–10 раз превышало общепопуляционные значения (Panayiotopoulos C.P., 2005; Covanis A., 2009).

У пациентов с ДЦП в 46% случаев встречалась гемипаретическая форма, что значительно превышает общепопуляционную частоту встречаемости данной формы ДЦП — до 13% в популяции больных ДЦП (Ермоленко Н.А., 2006).

У 122 пациентов (53%) отмечалось сочетание эпилептических приступов и/или когнитивных расстройств с продолженной (диффузной или региональной) эпилептиформной активностью в виде паттернов ДЭРД во время медленного сна (ПЭМС), занимающей от 30% до 100% эпохи записи.

На основании данных нейрорадиологического обследования все дети с ПЭМС (n=122), были распределены в 2 группы: первую группу (группа I; n=62) составили пациенты, у которых не было выявлено структурных изменений в головном мозге и очаговой неврологической симптоматики — идиопатический вариант (соотношение девочек и мальчиков — 1,1:1); во вторую группу (группа II; n=60) вошли пациенты с очаговыми структурными изменениями в головном мозге и/или с очаговой неврологической симптоматикой — симптоматический вариант (соотношение девочек и мальчиков — 1:1,2).

У пациентов группы II в 22% случаев были верифицированы различные мальформации головного мозга; у 19% пациентов обнаружены арахноидальные кисты в области латеральных щелей, которые трудно дифференцируются от полимикрогирии по данным МРТ (Алиханов А.А., 2000), в 53,7% случаев выявлены изменения атрофического характера вследствие инсультов, перивентрикулярной лейкомаляции, внутриутробных инфекций; у 5,6% пациентов изменения на МРТ не были верифицированы, однако выявлялся выраженный неврологический дефицит в сочетании с нарушением формирования когнитивных функций. Комиссия ILAE по классификации и терминологии (2001) рекомендует трактовать эти случаи как вероятно симптоматические (Engel J., 2001). Преимущественной локализации очаговых изменений по отделам головного мозга выявлено не было, однако достоверно чаще (p<0,05) они обнаруживались в левой гемисфере по сравнению с правой (в 35,3% (n=18) и в 25,5% (n=13) случаев соответственно).

На основании данных анамнеза, клинического течения и результатов видео-ЭЭГ-мониторинга у пациентов с продолженной эпилептиформной активностью во сне (n=122), были верифицированы следующие нозологические формы: доброкачественная фокальная эпилепсия детского возраста с центрально-темпоральными спайками (18,9% (n=23) случаев); доброкачественная затылочная эпилепсия детского возраста с ранним дебютом (4,8% (n=6) пациентов); симптоматические фокальные эпилепсии (14,6% (n=18) пациентов); эпилепсия с электрическим эпилептическим статусом медленного сна (42,2% (n=52) больных), в том числе, с идиопатическим (35% (n=18) и симптоматическим (65% (n=34)) вариантами; эпилептиформная когнитивная дезинтеграция (17,1% (n=21) больных); синдром Ландау—Клеффнера (1,6% (n=2) пациентов).

Нормальная фоновая биоэлектрическая активность достоверно чаще отмечалась у пациентов группы I по сравнению с группой II (47% (n=29) и 20% (n=12), p<0,05 соответственно). В бодрствовании у пациентов в двух группах достоверно чаще регистрировалась региональная продолженная эпилептиформная активность с индексом от 15 до 85% (46% случаев) по сравнению с диффузной (24% больных), мультифокальной (20% пациентов) и унилатеральной (10% детей) активностью. У всех обследованных пациентов отмечалось усиление эпилептиформной активности во сне с появлением диффузной продолженной активности в 40% случаев и достоверным увеличением индекса эпилептиформной активности более 85% — у 41% пациентов, индексом 30–80% — у 59% больных.

Лобно-центрально-височная региональная акцентуация ПЭМС (77% (n=43) больных) регистрировалась достоверно чаще (p<0,05), чем теменно-затылочная и затылочная (14% (n=8) пациентов), лобная (9% (n=5 случаев) и центрально-височная (5% (n=3) детей). В 5% (n=6) случаев было зарегистрировано перемещение (шифт) эпилептиформной активности из одной гемисферы в другую при последующих записях ЭЭГ, без достоверной разницы между группами I и II. Смещение региона в пределах одной гемисферы отмечалось в 6% (n=7) случаев. У 11,6% пациентов зарегистрировано несовпадение региональной продолженной эпилептиформной активности на ЭЭГ со стороной локализации очаговых структурных изменений в головном мозге, выявленных при нейровизуализации.

У 89% пациентов, вошедших в исследование, были верифицированы когнитивные расстройства различной степени тяжести. У 11% детей наблюдалось аутистическое расстройство поведения без достоверной разницы между группами I и II (13% и 8% соответственно). У пациентов группы II достоверно чаще, по сравнению с пациентами группы I, верифицировались более тяжелые когнитивные расстройства с тотальным нарушением развития всех высших психических функций (60% и 24% соответственно, p<0,05), а также «преморбидная» задержка их формирования с раннего возраста (у 50%), с резким нарастанием когнитивного дефицита после появления эпилептических приступов и/или продолженной эпилептиформной активности на ЭЭГ.

Эпилептические приступы отсутствовали на протяжении всего периода наблюдения у 24,6% (n=30) больных. У пациентов группы I выявлено преобладание фокальных моторных приступов (100% в сравнении с 61%, p<0,05), связанных со сном (78% против 41%, p<0,05). Однако гемиклонические (22% в сравнении с 11%, p<0,05) и вторично-генерализованные судорожные приступы (30% в сравнении с 9%, p<0,05) чаще отмечались у пациентов группы II (рис. 1) и достоверно чаще возникали в бодрствовании, по сравнению с больными группы I (35% в сравнении с 17%, p<0,05). Ингибиторные моторные эпизоды отмечались у 23% (n=21) детей, достоверно чаще у больных в группе I, чем в группе II (76% (n=16) и 24% (n=5) соответственно, p<0,05). У 12% (n=11) детей отмечен единственный эпилептический приступ.

Установлено, что отдаленный прогноз заболевания (через 3 года после начала лечения) определяют следующие факторы: продолжительность эпилептиформной активности, возраст дебюта заболевания, степень выраженности когнитивных нарушений до начала лечения и эффективность антиэпилептической терапии в течение первого года. Дебют заболевания до 3 лет, продолженная эпилептиформная активность во сне, персистирующая более 1 года, преморбидная задержка формирования когнитивных функций, а также отсутствие клинико-электроэнцефалографической ремиссии в течение первого года терапии достоверно утяжеляют прогноз заболевания. Для таких параметров, как частота и характер эпилептических приступов, характер и стойкость ингибиторных симптомов, индекс эпилептиформной активности на ЭЭГ во сне и изменения на МРТ, статистически значимой связи с отдаленным прогнозом заболевания выявлено не было.

Анализ эффективности антиэпилептической терапии на первом году лечения выявил более высокую эффективность дуотерапии по сравнению с монотерапией, в связи с достоверно более высокой частотой достижения клинико-электроэнцефалографической ремиссии (23% в сравнении с 12%, p<0,05). Наиболее эффективными оказались комбинации вальпроатов с этосуксимидом и леветирацетамом, при этом, клинико-электроэнцефалографическая ремиссия была достигнута в 30–75% случаев (табл. 2). В лечении эпилепсии с эпилептическим электрическим статусом медленного сна был наиболее эффективен леветирацетам: на фоне приема леветирацетама в монотерапии у всех детей (n=3) зарегистрирована клинико-электроэнцефалографическая ремиссия. Однако сопоставление данных по эффективности для сравнения с вальпроатами не представляется возможным из-за малого числа наблюдений.

У пациентов, получавших карбамазепин (n=25) в стартовой монотерапии (n=16) и дуотерапии (n=9), было отмечено ухудшение состояния в виде аггравации и атипичной эволюции с последующим формированием резистентности к АЭП в 64% (n=16) случаев.

Полный фармакоиндуцированный регресс продолженной эпилептиформной активности паттернов ДЭРД отмечался в 29% (n=35) случаев, в 2 раза чаще у пациентов группы I — 37% (n=23) по сравнению с пациентами группы II — 20% (n=12). Средний возраст исчезновения продолженной эпилептиформной активности паттернов ДЭРД на фоне лечения составил 8,4?1,2 лет без достоверной разницы между группами I и II (8,3?1,6 и 8,7?1,7 лет соответственно).

Таблица 2. Дуотерапия у пациентов (n=52) с продолженной эпилептиформной активностью в виде паттернов ДЭРД на ЭЭГ во сне

Обсуждение

Электроэнцефалографический паттерн ДЭРД, обнаруженный впервые у больных с роландической эпилепсией (Loiseau P. et al., 1961, 1967), выявлен также у пациентов с разнообразной неврологической патологией; в том числе, у пациентов с симптоматическим фокальными эпилепсиями, у которых структурные изменения в головном мозге в 41% случаев локализовались в эпилептогенных зонах, и, таким образом, могли быть самостоятельным источником эпилептогенеза с паттерном ДЭРД. Риск возникновения эпилепсий, ассоциированных с ПЭМС, у детей с ДЦП, особенно с гемипаретическими формами, и мальформациями головного мозга превышает общепопуляционные значения в 2–10 раз. Вместе с тем, у пациентов со структурным дефектом головного мозга не исключена «двойная патология» (Мухин К.Ю., 2005), в основе который лежит универсальный механизм фокальной корковой дисфункции (Doose H. et al., 1989). Доказано более доброкачественное течение идиопатических форм эпилепсии с паттерном ДЭРД по сравнению с симптоматическими.

Пятилетний катамнез пациентов с продолженной эпилептиформной активностью паттернов ДЭРД с индексом не менее 30% во сне показал эволюцию в эпилептическую энцефалопатию в 66% случаев: в 49% случаев — в эпилепсию с эпилептическим электрическим статусом во сне и в 17% — в когнитивную эпилептиформную дезинтеграцию. Таким образом, спайк-волновый индекс более 30% на ЭЭГ сна у детей, даже без клинических проявлений эпилептических приступов, служит показанием к назначению антиэпилептических препаратов.

Доказано, что стартовая терапия и время ее назначения имеют решающее значение для отдаленного прогноза в отношении сохранности или восстановления когнитивных функций у детей и подростков. Наиболее эффективными являются комбинации вальпроатов с этосуксимидом или леветирацетамом в дуотерапии.

Литература:

1. Алиханов А.А. Методы нейровизуализации в диагностике эпилепсии у детей // Эпилептология детского возраста: руководство для врачей / под ред. А.С. Петрухина. — М.: Медицина, 2000. — С. 407–501.
2. Дюк В. Обработка данных на ПК в примерах — СПб: Питер, 1997. — 240 с.
3. Ермоленко Н.А. Варианты психоневрологического развития в норме и патологии у детей первых пяти лет жизни: автореф. дис. … д-ра мед. наук. — Воронеж, 2006. — 47 с.
4. Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Миронов М.Б., Холин А.А., Глухова Л.Ю., Пилия С.В., Волкова Э.Ю., Головтеев А.Л., Пылаева О.А. Эпилепсия с электрическим эпилептическим статусом медленного сна: диагностические критерии, дифференциальный диагноз и подходы к терапии. — М., 2005. — 32 с.
5. Covanis A. Panayiotopoulos syndrome // Epilepsy in modern medicine: proceedings of the conference. — M., 2009. — P. 250–258.
6. Doose H., Baier W.K. Benign partial epilepsy and related conditions: Multifactorial pathogenesis with hereditary impairment of brain maturation // Eur. J. Pediat. — 1989. — V. 149. — P. 152–158.
7. Engel J.Jr. A proposed diagnostic scheme for people with epileptic seizures and with epilepsy: Report of the ILAE Task Force on Classification and Terminology // Epilepsia. — 2001. — V. 42. — P. 796–803.
8. Fejerman N., Caraballo R., Definition of syndromes, seizure types and nosologic spectrum. / In: Fejerman N., Caraballo R. (Eds). Benign focal epilepsies in infancy, childhood and adolescence. — France: John Libbey, 2007. — 266–15.
9. Lundberg S., Eeg-Olofsson O. Rolandic epilepsy: a challenge in terminology and classification // Eur J Paediatr Neurol. — 2003. — V. 7. — P. 239–241.
10. Panayiotopoulos C.P. Benign childhood focal seizures and related epileptic syndromes / In: C.P. Panayiotopoulos The Epilepsies: Seizures, Syndromes and Management. — 2005. — P. 223–269.
11. Patry G., Lyagoubi S., Tassinari C.A. Subclinical electrical status epilepticus induced by sleep in children // Neurol. — 1971. — V. 24. — P. 242–252.
12. Tassinari C.A., Bureau M., Dravet C., Roger J., Daniele-Natale O. Electrical status epilepticus during sleep in children (ESES) / In: Sterman M.B., Shouse M.M., Passouant P. (eds). Sleep and epilepsy. — San Diego: Academic Press, 1982. — P. 465–479.