Стереофармакологические особенности карнитина

Опубликовано в журнале:
Русский физиологический журнал им. И.М.Сеченова, № 12, 2005

© А. А. Спасов, И. Н. Иежица
НИИ фармакологии Волгоградского государственного медицинского университета

L-Карнитин (L-B-гидрокси-у-N,N-триметиламиномасляная кислота) относится к основным незаменимым веществам, поскольку выполняет главную роль в транспорте жирных кислот в митохондрии. В клинической практике L-карнитин с успехом применяется в комплексной терапии широкого спектра заболеваний, таких как анорексия, синдром хронической усталости, сердечно-сосудистая патология, гипогликемия, мужское бесплодие, заболевания почек и дефиците карнитина при гемодиализе. D-Карнитин биологически не активен и вызывает целый ряд побочных эффектов, проявляющихся взаимодействием D-формы с естественной L-формой карнитина. Несмотря на это, в России уже более 25 лет для медицинских целей получают карнитин синтетическим путем, представляющий собой по своей природе рацемическую смесь L- и D-стереоизомеров. Целью данного обзора является обобщение имеющихся в литературе сравнительных фармакокинетических, фармакодинамических и биохимических данных относительно эффективности и безопасности L-карнитина и его рацемической смеси DL-карнитина. Показано, что высокие концентрации D-изомера карнитина блокируют транспорт L-карнитина в тонком кишечнике и обратную реабсорбцию в почках. После абсорбции в кишечнике D-карнитин конкурирует с внеклеточным L-карнитином за одни и те же транспортные системы и приводит к значительному снижению L-карнитина в скелетных мышцах и миокарде. D-Карнитин не влияет на внутримитохондриальное окисление длинноцепочечных жирных кислот и, вызывая дефицит L-карнитина, может приводить к снижению внутримитохондриальной концентрации жирных кислот, вследствие этого — к снижению энергопродукции. Результаты экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют о выраженных токсических эффектах D-карнитина со стороны скелетной и сердечной мускулатуры, проявляющихся миастенией и аритмиями. Указанные симптомы исчезают после введения L-карнитина. Клинически токсический эффект D-карнитина описывался у пациентов, подлежащих диализу при почечной недостаточности, на фоне адриамициновой (доксорубициновой) кардиомиопатии и ишемическом повреждении миокарда.

Ключевые слова: карнитин, стереофармакология, фармакодинамика, фармакокинетика, биохимия, токсичность.

Значительное число синтетических лекарственных препаратов существуют в виде смеси пространственных изомеров, отличающихся своими свойствами. Различия в структуре биологически активных веществ оказывают влияние на фармакодинамические и фармакокинетические характеристики препарата [2-50]. Изомеры отличаются своей способностью транспортироваться через мембрану, вступать во взаимодействие с рецепторами и ферментами, поглощаться клетками и распределяться между тканями [2-50]. Выявление фармакокинетических и фарма кодинамических особенностей отдельных изомеров открывает перспективные направления совершенствования уже известных лекарственных средств [4,7,18,42,50,53,54,56]

Как правило, основная фармакологическая активность рацемических лекарственных препаратов обычно связана с действием лишь одного энантиомера. Второй или обладает менее выраженной активностью, или совсем неактивен, или проявляет другие фармакологические эффекты [2;50]. Известны примеры использования в терапевтической практике рацемических препаратов, когда один из стереоизомеров обладал сильным токсическим эффектом, что приводило к трагическим случаям [1,3,50].

В настоящее время лишь 15 % синтетических препаратов, находящихся на европейских рынках, производится в виде отдельных стереоизомеров, остальные 85 % представляют собой смеси изомеров [']. В то же время современные методы позволяют получать в чистом виде индивидуальные изомеры и выбирать из них те, которые обладают наиболее выраженными эффектами и (или) наименьшей токсичностью [3].

Одним из примеров стереофармакологической эффективности является L-карнитин (L-B-гидрокси-у-N,N,N-триметиламиномасляная кислота, витамин В_т) [59], участвующий в транспорте длинноцепочечных жирных кислот в митохондриальный матрикс, регуляции метаболизма среднецепочечных ацил-КоА и ацил-КоА с разветвленной углеводородной цепью, а также в реакциях конъюгации с ксенобиотиками [16,46,59,63,67]. Описано применение L-карнитина в комплексной терапии широкого спектра заболеваний [12,24,26,32,34,35,41,55,60,72] Однако большинство клинических исследований направлены в настоящее время на использование L-карнитина в комплексной терапии сердечно-сосудистой патологии [34'41], повышении физической выносливости [|7>45], болезни Альцгеймера и возрастной сенильной деменции [24-59-бз], заболеваний почек и при гемодиализе [19-30' 59>63]. L-Карнитин рекомендуют применять в педиатрии, при сердечно-сосудистых заболеваниях (стенокардии, остром инфаркте миокарда, аритмии, эндокардиальном фиброэластозе, кардиомиопатии, идиопатическом пролапсе митрального клапана); повышении уровня холестерина и триглицеридов; астении; болезни Альцгеймера и возрастной сенильной деменции; заболеваниях почек и гемодиализе; диабете; заболеваниях печени (жировом гепатозе алкогольной этиологии, циррозе печени); мышечной дистрофии; снижении количества спермы и подвижности сперматозоидов; хронических обструктивных заболеваниях легких; ВИЧ-инфекции; внутриутробном нарушении метаболизма аминокислот; органической ацидурии; изовалерьяновой ацидемии; пропионовой ацидемии; метилмалоновой ацидурии) [12>24'

26, 32, 34, 35, 41, 55, 59, 60, 63, 72]

Одним из показаний применения L-карнитина являются так называемые болезни митохондрий [59'63]. Болезни митохондрий сопровождаются глубокими нарушениями в энергетическом обмене, что приводит к развитию лактатацидоза и накоплению токсических продуктов метаболизма. L-Карнитин воздействует на процессы биоэнергетики клетки посредством коррекции узловых звеньев энергетического метаболизма. Особенностью терапии является необходимость длительного (в отдельных случаях пожизненного) применения карнитина и назначение доз, превышающих физиологические. Обобщенный опыт наблюдения в клинике за больными с болезнями митохондрий (карнитиновая недостаточность, заболевания, связанные с дефектами дыхательной цепи) показывает, что препараты на основе карнитина весьма эффективны и способствуют либо регрессу клинических проявлений болезни, либо уменьшению их интенсивности [59>63].

Рис. 1. D- и L-конфигурации карнитина

Карнитин, как и многие другие биомолекулы, благодаря наличию в своей структуре асимметрического С-атома в Р-положении, может существовать в двух изомерных формах, имеющих одинаковый химический состав, но различную пространственную конфигурацию, каждая из которых является зеркальным отображением другой (например, левая и правая руки) — L-карнитин (левая форма) и D-карнитин (правая форма) и это различие приводит к их абсолютно различной ценности для организма человека (рис. 1) [78]. В организме человека и животных присутствует только L-карнитин, именно он является биологически эффективным.

В литературе с начала 70-х годов обсуждается потенциальный вред применения D- и DL-карнитина [85,64,69,62]. Более того, с появлением эффективных методов получения L-карнитина и по причине отрицательного влияния D-карнитина на организм человека американский Департамент пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) запретил в 1984 г. распространение в США D-карнитина и DL-карнитина.

В СССР, а затем и в России уже около 25 лет для медицинских целей продолжают использовать карнитин хлорид, представляющий по своей природе рацемическую смесь L- и D-стереоизомеров [6,10]. DL-Карнитин хлорид синтезирован во Всесоюзном научно-исследовательском витаминном институте еще в 1968 г., в 1981 г. была разрешена для медицинского применения лекарственная форма препарата на его основе — 20 %-ный раствор для применения внутрь, а в 1993 г. — 10 %-ный раствор для инъекций (НПО «Витамины»). С учетом выявленных побочных эффектов применения DL-карнитина в середине 90-х годов в ФГУП «ГНИЙ витаминов» (бывший НПО «Витамины») были разработаны препараты L-карнитина под торговым названием «Элькар»^® и 20%-ный раствор Элькара, который выпускает ООО «ПИК-ФАРМА» (Россия), присутствует на российском фармацевтическом рынке уже около 4 лет [5,8,9].

К сожалению, в отечественной литературе и на некоторых официальных медицинских сайтах появляется необоснованная информация о том, что D-изомер карнитина в составе DL-карнитина является всего лишь «баластом» по отношению к физиологически активному L-изомеру и не причиняет вреда организму, а в некоторых работах даже указывается, что DL-карнитин эффективнее L-карнитина [6,10].

Целью данного обзора является обобщение имеющихся в литературе сравнительных данных относительно эффективности и безопасности L- и D-карнитина и их рацемической смеси DL-карнитина.

ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ D- И L-ФОРМ КАРНИТИНА

У млекопитающих основной пул карнитина представлен неэтерифицированным L-карнитином и его эфирами (ацилкарнитины). Из этих эфиров ацетил-карнитин — количественно и функционально наиболее важный. Гомеостаз L-карнитина поддерживается на уровне всасывания в желудочно-кишечном тракте с пище умеренным эндогенным синтезом и высокой почечной реабсорбцией

Основными пищевыми источниками L-карнитина являются мясомолочные продукты. Зерновые, фрукты и овощи либо содержат L-карнитин в очень небольших количествах, либо совсем его не содержат [24]. Предварительные исследования показали, что ежедневная диета человека содержит в среднем от 5 до 100 мг L-карнитина. Всасывание экзогенного L- и D-карнитина в желудочно-кишечном тракте происходит частично при помощи белков-переносчиков и частично пассивным транспортом. При приеме внутрь максимальная концентрация в плазме обнаруживается через 3.5 часа [40]. Биодоступность алиментарного (поступающего с пищей) L-карнитина сильно варьирует (54—87 %) [66] и зависит от количества L-карнитина в потребляемых продуктах питания. Поглощение синтетического L-карнитина в виде пищевых добавок и лекарственных препаратов (0.5—6 г) происходит главным образом пассивно; при этом биодоступность такого L-карнитина составляет только 14—18% от введенной дозы [66]. Остальное количество L-карнитина главным образом разрушается микроорганизмами в толстом кишечнике. Период полувыведения L-карнитина составляет 15 ч [66]. В экспериментах in vitro было показано, что ацетил-карнитин в процессе поглощения частично гидролизуется в энтероцитах. In vivo после введения внутрь ацетил-карнитина в дозе 2 г в сутки концентрация циркулирующего в крови ацетил-карнитина увеличивалась в среднем на 43 %, указывая тем самым на то, что ацетил-карнитин, по крайней мере, частично поглощается без гидролиза. После однократного внутривенного введения в дозе 0.5 г ацетилкарнитин быстро, но не полностью гидролизуется, а концентрация ацетил-карнитина и L-карнитина возвращается к базовым значениям в течение 12 ч [66].

По мнению А. М. Evans и G. Fornasini [31], фармакологические дозы L-карнитина менее эффективны, чем его относительно малые дозы в пределах нормальной карнитин-сбалансированной диеты. Очевидно, что высокая концентрация D-стереоизомера карнитина (в виде примеси в лекарственных препаратах или биологически активных пищевых добавках) может снижать и без того низкую биодоступность синтетического L-карнитина, вызывая тем самым конкурентный дефицит L-карнитина на уровне взаимодействия с одними и теми же транспортными системами в кишечнике [65]. Отчасти это было доказано в работах J. M. Duran и соавт. [29], которые в исследованиях на изолированных энтероцитах цыплят показали, что захват L-карнитина энтероцитами подавляется некоторыми структурными аналогами или производными карнитина и D-изомером. Более того, по мере убывания угнетающего воздействия на транспорт L-карнитина в кишечнике эти вещества можно расположить в следующем порядке: D-карнитин = ацетил-карнитин = у-бутиробетаин > пальмитоилкарнитин > бетаин [29]. Эти данные совпадают с результатами более ранней работы С. J. Gross и L. M. Henderson [38], в которой in vivo и in vitro с использованием меченных L- и D-карнитина было показано, что абсорбция в кишечнике L-[14C]Kapнитинa и Б-[3Н]карнитина имеет насыщемый характер, а высокие концентрации D-изомера блокируют транспорт L-карнитина в кишечнике.

Распределение L-карнитина в организме описывается двухкамерной фармакокинетической моделью [66]. Первая камера, относительно маленькая и быстро обращаемая, представлена печенью, почками и другими тканями, вторая, самая большая и медленнообращаемая, представлена мышечной тканью [66]. При потреблении L-карнитина с нормальной диетой среднее время его полного обращения в организме человека составляет 38—119 ч. L-Карнитин и его короткоцепочечный эфир не связываются с белками плазмы. Некоторое количество L-карнитина содержится в форменных элементах крови, однако обмен L-карнитина между эритроцитами и плазмой происходит относительно медленно [31]. Основным депо L-карнитина в организме являются поперечно-полосатая скелетная и сердечная мышцы [66].

В настоящее время идентифицированы специфические транспортные белки для L-карнитина в сердечной мышце, скелетных мышцах, яичках, печени и почках [77]. Транспортные белки способствуют переносу L-карнитина из плазмы в клетки, позволяя тканям накапливать L-карнитин в концентрациях почти в десять раз выше, чем в плазме. В ряде работ было показано, что D-карнитин, а также ацетил-карнитин и у-бутиробетаин конкурируют с внеклеточным L-карнитином за одни и те же транспортные системы [22,57,54]. Снижение концентрации L-карнитина в миокарде и скелетной мышце наблюдали уже через 4 дня введения D-карнитина [62]. Более того, выраженное снижение L-карнитина в сыворотке, сердце и менее значительное в скелетных мышцах наблюдали у неполовозрелых ювенильных крысят, получавших D-карнитин в течение 32 дней [65]. Позднее О. Arancio с соавт. [13] в своих исследованиях подтвердил тот факт, что введение D-карнитина приводит к значительному снижению L-карнитина в скелетных мышцах как у взрослых, так и у неполовозрелых ювенильных крысят.

Другим доказательством конкурентного взаимодействия L- и D-карнитина за одни и те же транспортные системы является работа Т. G. Cooper и соавт. [23], выполненная на изолированных придатках семенников крыс. Этими авторами было показано, что транспорт L-[3H]Kapнитинa (50 цМ) через эпителий эпидидимусов блокируется D-карнитином (500 ЦМ), а также пальмитоил L-карнитином и дезок-сикарнитином [23].

Выводится L-карнитин в основном почками [66]. Более того, почки являются основным органом, участвующим в регуляции гомеостаза карнитина [66]. При этом L-карнитин выводится с мочой главным образом в качестве L-карнитина [66] и, как показано в более ранних экспериментальных работах на мышах [38>69], до 40 % в виде ацетилкарнитина; тогда как D-карнитин превращается в токсичный ацетониллтриметиламмоний или выводится в виде неметаболизированного D-карнитина [38,69]. При нормальных концентрациях почечная реабсорбция L-карнитина может достигать 90—99 % (клиренс 1—3 мл/мин) [66]. Если концентрация циркулирующего в крови L-карнитина уменьшается, интенсивность реабсорбции в почках возрастает, а клиренс соответственно уменьшается, что приводит к восстановлению концентрации L-карнитина. Как показано в исследованиях С. J. Gross и соавт. [39,38], D-карнитин конкурирует с L-карнитином в местах реабсорбции в почечных канальцах. В подтверждение этого в более поздних работах В. Stieger и соавт. [] было показано, что транспорт L-карнитина в везикулах мембраны щеточной каемки почек крыс блокируется как структурными аналогами или производными L-карнитина (бутиробетаином, ацетил-карнитином и триметил-лизином), так и его D-изомером.

Уровень L-карнитина в незначительной степени пополняется за счет его эндогенного синтеза [20,59,81]. Эндогенный L-карнитин в организме человека синтезируется из основной аминокислоты (лизина) с участием другой аминокислоты (метионина), трех витаминов (витамина С, никотиновой кислоты и витамина В₆) и железа [20,59] (рис. 2). Поэтому очевидно, что дефицит одного из этих нутриентов может привести к дефициту L-карнитина []. Последняя стадия синтеза L-карнитина может происходить только в печени, почках и мозгу, потому что фермент, регулирующий этот этап (у-бутиробетаингидроксилаза), присутствует только в тканях этих органов [81]. Селективным ингибитором у-бутиробетаингидроксилазы является 3(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат (ТТЛ или милдронат) [25].

Рис. 2. Схема синтеза L-карнитина .

БИОХИМИЧЕСКИЕ РАЗЛИЧИЯ D- И L-ФОРМ КАРНИТИНА

L- и D-Карнитин взаимодействуют между собой не только на уровне всасывания в ЖКТ, перераспределения, трансформации и выведения из организма, между ними к тому же имеются четкие различия в специфике действия на клеточном и субклеточном уровнях.

L-Карнитин относится к основным незаменимым веществам, поскольку выполняет главную роль в транспорте жирных кислот в митохондрии [59]. Так как другой основной носитель жирных кислот, ацил-коа, не проникает через клеточную мембрану митохондрий, то дефицит L-карнитина может приводить к снижению внутримитохондриальной концентрации жирных кислот и, вследствие этого, к снижению энергопродукции [20].

Процесс поступления жирных кислот в митохондрии состоит из трех этапов. Свободные жирные кислоты, присутствующие в цитозоле, не способны пройти через митохондриальные мембраны. Они могут попасть в митохондриальный матрикс, в котором происходит их окисление, лишь после того, как подвергнутся ряду ферментативных превращений в трехэтапном процессе [20,43,76]. Первый этап этих превращений осуществляется ацил-КоА-синтетазами — ферментами, присутствующими в наружной митохондриальной мембране. Эти ферменты катализируют реакцию, в ходе которой возникает тиоэфирная связь между карбоксильной группой жирной кислоты и тиоловой группой кофермента А, т. е. образуется КоА-производное жирной кислоты; одновременно АТФ расщепляется на АМФ и неорганический фосфат [20,43,76].

КоА-эфиры жирных кислот не способны проникать через внутреннюю мембрану митохондрий. Однако на наружной поверхности этой внутренней мембраны имеется фермент — карнитинацилтрансфераза I, который катализирует реакцию, представляющую собой второй этап процесса переноса жирных кислот в митохондрии. Сложные эфиры L-карнитина и жирных кислот способны проходить через внутреннюю мембрану митохондрий и проникать в митохондриальный матрикс. В отличие от КоА-эфиров жирных кислот они содержат не тиоэфирную, а кислородно-эфирнуЮ СВЯЗЬ [20, 43, 76]

На третьем и последнем этапе процесса поступления жирных кислот в митохондрии остаток жирной кислоты (ацильная группа) переносится от L-карнитина на внутримитохондриальный КоА при участии карнитинацилтрансферазы II. Эта форма фермента локализуется на внутренней поверхности внутренней митохондриальной мембраны; здесь происходит регенерация КоА-производных жирных кислот и отсюда они поступают в матрикс митохондрий. Теперь КоА-эфиры жирных кислот готовы для того, чтобы их жирно-кислотный компонент был подвергнут окислению при помощи ряда специфических ферментов в матриксе митохондрии [20,43,76].

Внутриклеточная ацилтрансфераза, участвующая в конъюгации активированной длинноцепочечной жирной кислоты (= ацил-КоА) с L-карнитином (= ацил-L-карнитин), и митохондриальная карнитинтрансххоказа, участвующая в транспорте ацил-L-карнитина в митохондрии, стереоспецифичны для L-карнитина и ацил-карнитина [36> 61]. Этим объясняется тот факт, что D-карнитин не влияет на внутримитохондриальное окисление длинноцепочечных жирных кислот [33]. Кроме того, как уже было описано выше, в миоцитах скелетной мускулатуры и сердца оба изомера имеют похожий транспортный механизм [64,80]. Это означает, что внутриклеточный транспорт D-карнитина приводит к потере L-карнитина. В свою очередь дефицит L-карнитина вместе с подавлением [3-окисления жирных кислот в митохондриях приводит прежде всего к функциональным нарушениям со стороны сердечно-сосудистой системы, например, понижению давления в левом желудочке и сократимости миокарда [62].

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ И ТОКСИЧЕСКИЕ РАЗЛИЧИЯ D- И L-ФОРМ КАРНИТИНА

Необходимо отметить, что в условиях карнитин-сбалансированного гомеостаза D-карнитин сам по себе не более токсичен, чем L-карнитин. Так, в экспериментах на крысах было показано, что LD50 для L-карнитина составляет 9.0 г/кг, а для D-карнитина — 10.3 г/кг [69,85]. Таким образом, общая токсичность того и другого изомера не высока и находится в пределах токсичности физиологических аминокислот. В работе S. A. Kargas и соавт. [44] на эмбрионах курицы было показано, что L- и D-карнитин вызывают кардиотератотоксическое действие в дозах, близких к LD50. О. Arancio с соавт. [13] приводит в своей работе данные, согласно которым D-карнитин в экспериментах на крысах [65] и в клинических исследованиях [21,82J вызывал диарею.

Клинически токсический эффект D-карнитина описывался у пациентов, подлежащих диализу при почечной недостаточности [14,15,27], на фоне адриомициновой (доксирубициновой) кардиомиопатии [51,74] и ишемическом повреждении миокарда [37, 47, 71, 79, 84]

В 1979 г. G. Bazzato и соавт. [14] в своих исследованиях показали, что DL-карнитин при внутривенном введении (из расчета 2 г соединения 3 раза в неделю непосредственно после гемодиализа) пациентам с прогрессирующей почечной недостаточностью приводит к выраженному ослаблению жевательной и глотательной мускулатуры. У всех исследованных пациентов тензило-тест оказался положительным и демонстрировал миастеническое уменьшение потенциала действия [14]. Симптомы миастении проходили после проведения дополнительного гемодиализа и отмены DL-карнитина. Интересно, что аналогичная терапия L-изомером карнитина вообще не приводила к появлению симптомов миастении [14]. Это наблюдение, по мнению некоторых авторов, позволяет сделать вывод, что у пациентов с прогрессирующей почечной недостаточностью D-карнитин накапливается в поперечно-полосатой мускулатуре и, вероятно, блокирует передачу нервно-мышечного возбуждения [|5,27].

Фармакодинамические различия между L- и D-формами карнитина были продемонстрированы в исследованиях in vitro на изолированном сердце крыс на фоне адриомициновой кардиомиопатии [51- 74]. В этих исследованиях кардиотоксическое действие адриомицина характеризовалось уменьшением ритма сердца, сокращением коронарного кровотока, уменьшением силы сокращения миокарда и появлением аритмии [5|]. Все перечисленные функциональные нарушения миокарда устранялись после введения L-карнитина и, напротив, отягощались при введении D-карнитина [51].

При ишемической болезни сердца в миокарде накапливаются активированные длинноцепочечные жирные кислоты [7,84]. Эти коньюгаты жирных кислот тормозят дополнительную оксигенацию миокарда и внутриклеточную продукцию АТФ. Как было показано в некоторых исследованиях, задержку синтеза АТФ, так же как и внутриклеточное накопление длинноцепочечных жирных кислот, может снижать L-карнитин [70,75]- A. J. Liedtke и соавт. [49] в своих исследованиях на изолированном свином сердце показали, что карнитин на фоне гипоксического поражения миокарда блокирует токсический эффект длинноцепочечных жирных кислот. При этом L-изомер карнитина более выраженно улучшает различные биохимические и физиологические параметры миокарда, нежели DL-карнитин. [48,49]. Позднее результаты этих успешных экспериментов были подтверждены различными клиническими исследованиями карнитина на пациентах с коронарной болезнью сердца Р7'47-79]. В этих исследованиях авторы оценивали влияние изосор-битнитрата, DL-карнитина и L-карнитина на частоту приступов стенокардии и потребление нитроглицерина у пациентов с ишемической болезнью сердца. Пациенты первой группы на фоне базовой 7-дневной терапии нитроглицерином получали изосорбитнитрат [37]. Две другие группы в дополнение к изосорбитнитрату получали DL-карнитин или L-карнитин. Как и ожидалось, ежедневный прием изосорбитнитрата уменьшал число приступов стенокардии и потребление нитроглицерина в целом. При этом дополнительное введение L-карнитина пролонгировало достигнутое симптоматическое улучшение. Напротив, рацемическая смесь карнитина по сравнению с L-карнитином увеличивала число приступов стенокардии и потребление нитроглицерина. Позднее S. Watanable и соавт. [83] в своих исследованиях подтвердили, что L-карнитин приводит к значительному повышению толерантности больных стенокардией, а DL-карнитин, напротив, резко снижает устойчивость этой группы пациентов.

Одной из возможных областей применения L-карнитина является нефрология [19-30]. На модели цисплатиновой нефротоксичности у карнитин-дефицитных крыс было показано, что L-карнитин оказывает нефропротекторное, а D-карнитин потенцирует нефротоксическое действие цисплатина [68]. Другая область применений L-карнитина — спортивная и восстановительная медицина [17,45]. L-Карнитин назначают в качестве анаболического средства при анорексии на почве нервного и физического истощения, после перенесенных болезней и операций. In situ на модели физического утомления изолированной широчайшей мышцы спины собаки {musculus latissimus dorsi) L-карнитин увеличивал силу сокращения в среднем на 34 %, тогда как D-карнитин не оказывал никакого эффекта [28].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Изменение пространственного расположения одних и тех же групп в молекуле биологически активных веществ может иметь столь же значительные последствия, как и изменения химической природы этих групп. Знание механизма влияния стерических особенностей на физиологическую активность молекулы позволяет с помощью стереоспецифичных методов синтеза создавать лекарственные препараты, обладающие наибольшей эффективностью и (или) наименьшей токсичностью. Поэтому на стадии разработки лекарственных средств необходим сравнительный анализ терапевтической активности, токсичности, метаболизма, фармакодинамики и фармакокинетики индивидуальных стереоизомеров. Перечисленные выше результаты экспериментальных и клинических исследований по оценке эффективности L-, D- и DL-карнитина указывают на преимущество L-формы карнитина по сравнению с его оптическим изомером или рацематом. На основании данных, приведенных в научной литературе, D- и DL-карнитин нельзя рассматривать как полностью безопасные вещества для применения как в медицинской практике, так и в качестве БАДов к пище.

Список литературы
[1] Алексеев В. В. Оптическая изомерия и фармакологическая активность лекарственных препаратов. Сорос, образоват. журн. (1): 49—56. 1998.
[2] Голиков С. Н., Кузнецов С. Г., Зацепин Э. П. Стереоспецифичность действия лекарственных веществ. Л. Медицина. 1973.
[3] Дудина В. В., Белецкая И. П. Гомогенный катализ оптически активными комплексами переходных металлов и его применение в синтезе биоактивных молекул. Раздел 1.1. Хиральность и биоактивность. Журн. орган, химии. 28(9): 1931—1934. 1992.
[4] Иежица И. Н., Спасов А. А., Петров В. И., Синолицкий М. К., Воронин С. П., Журавлева Н. В. Влияние пространственной изомерии аспарагиновой кислоты на фармакологическую активность калий магния аспарагината. 1-й Съезд Российского общества медицинской элементологии (РОСМЭМ), 9—10 декабря 2004 г., Москва. Микроэлементы в медицине. 5 (4): 62—64. 2004.
[5] Кешишян Е. С, Казанцева Л. 3., Николаева Е. А., Тозлиян Е. В. Использование препарата Элькар (L-карнитин) в педиатрии. Terra Medica. 4 : 42—43. 2001.
[6] Кузин В. М. Карнитина хлорид (25 лет в клинической практике). Рус. медицинский журнал (РМЖ). 11 (10): 5—9. 2003.
[7] Леонидов Н. Б. Метастабильные модификации лекарственных веществ как основа создания лекарств нового поколения. Сборник тезисов 1-го Съезда Российского научного общества фармакологов «Фундаментальные исследования как основа создания лекарственных средств». 9—13 октября 1995 г. Волгоград, М. С. 204.
[8] Петров В. И., Ледяев М. Я., Заячникова Т. Е. Препарат «Элькар» в комплексной терапии гипербилирубинемии новорожденных. Terra Medica. 3 : 43—45. 2002.
[9] Петров В. И., Ледяев М. Я., Заячникова Т. Е. Применение препарата элькар у новорожденных с малой массой тела при рождении, конъюгационной желтухой и транзиторными изменениями миокарда. Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. 1 : 23—28. 2004.
[10] Универсальный корректор метаболических процессов карнитина хлорид. Под ред. В. М. Кузина. М. Рос. кардиологический научно-производственный комплекс МЗ РФ. 2003.
[11] Alesci S., DeMartino M. U., Kino Т., Ilias I. L-Carnitine is a modulator of the glucocorticoid receptor alpha. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1024 : 147—152. 2004.
[12] Ames B. N.. LiuJ. Delaying the mitochondrial decay of aging with acetylcarnitine. Ann N. Y. Acad Sci. 1033 : 108—116. 2004.
[13] Arancio O., Bonadonna G., Calvani M., Giovene P., Tomelleri C, De Grandis D. Transitory L-carnitine depletion in rat skeletal muscle by D-carnitine. Pharmacol. Res. 21 (2): 163—168. 1989.
[14] Bazzato G., Mezzina C, CimanM., Guarniri G. Myasthenia-like syndrome associated with carnitine in patients on long term haemodialysis. Lancet. 1 : 1041—1042. 1979.
[15] Blum K., Seifter E., Seifter I. The pharmacology of D- and L-camitine and D- and L-ace-tyl-carnitine: Comparison with choline and acetylcholine. J. Pharmacol. Exp. Ther. 178 : 331—338. 1971.
[16]BohmerT., BremerJ. Propionylcamitine in animal tissue. Biochim. Biophys. Acta. 152(2): 440—443. 1968.
[17] Brass E. P. Camitine and sports medicine: use or abuse? Ann. N. Y. Acad. Sci. 1033 : 67—78. 2004.
[18] Brocks D. R., Mehvar R. Stereoselectiviry in the pharmacodynamics and pharmacokinetics of the chiral antimalarial drugs. Clin. Pharmacokinet. 42 (15) : 1359—1382. 2003.
[19] Calvani M., Benatti P., Mancinelli A., D'lddio S., Giordano V., Koverech A., Amato A., Brass E. P. Carnitine replacement in end-stage renal disease and hemodialysis. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1033 : 52—66. 2004.
[20] Carter A. L., Abney T. O., Lapp D. F. Biosynthesis and metabolism of carnitine. J. Child. Neurol. 10 (Suppl. 2) : S3—S7. 1995.
[21] Chapoy P. R., Angelini C, Brown W. J., Stiff J. E., ShugA. L, Cederbaum S. D. Systemic carnitine deficiency — a treatable inherited lipid-storage disease presenting as Reye's syndrome. N. Engl. J. Med. 303 (24): 1389—1394. 1980.
[22] Chu S. H., Hegsted D. M. Adaptive response of lysine and threonine degrading enzymes in adult rats. J. Nutr. 106(8) : 1089—1096. 1976.
[23] Cooper T. G., Gudermann T. W., Yeung С. Н. Characteristics of the transport of camitine into the cauda epididymidis of the rat as ascertained by luminal perfusion in vitro. Int. J. Androl. 9(5): 348—358. 1986.
[24] Czeczot H., Scibior D. Role of L-carnitine in metabolism, nutrition and therapy. Postepy Hig.'Med. Dosw. (Online). 59 : 9—19. 2005.
[25] Dambrova M., Liepinsh E., Kalvinsh I. Mildronate: cardioprotective action through carnitine-lowering effect. Trends Cardiovasc. Med. 12 (6) : 275—279. 2002.
[26] Day L., Shikuma C, Gerschenson M. Acetyl-L-carnitine for the treatment of HIV lipoatrophy. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1033 : 139—146. 2004.
[27] De Grandis D., Mezzina C, Fiaschi A., Pinelli P., Bazzato G., Morachiello M. Myasthenia due to carnitine treatment. J. Neur. Sci. 46 : 365—371. 1980.
[28] Dubelaar M. L., Lucas C. M., Hulsmann W. C. Acute effect of L-carnitine on skeletal muscle force tests in dogs. Am. J. Physiol. 260(2, pt 1): E189—E193. 1991.
[29] DuranJ. M., Peral M. J., Calonge M. L., llundiin A. A. Functional characterization of intestinal L-camitine transport. J. Membr. Biol. 185 (1): 65—74. 2002.
[30] Eknoyan G., Latos D. L., LindbergJ. Practice recommendations for the use of L-camitine in dialysis-related camitine disorder. National kidney foundation camitine consensus conference. Am. J. Kidney Dis. 41 (4): 868—876. 2003.
[31] Evans A. M., Fornasini G. Pharmacokinetics of L-camitine. Clin. Pharmacokinet. 42(11): 941—967. 2003.
[32] Famularo G., DeSimone C, Trinchieri V., Mosca L. Camitines and its congeners: a metabolic pathway to the regulation of immune response and inflammation. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1033 : 132—138. 2004.
[33] Farinella Z, Fiumara A., Biancidari P., Guarcello V., Rizza V. Effects of camitine and acetylcamitine isomers on mitochondiial rcspriation. Int. J. Tiss. Rcac. VI : 141—143. 1984.
[34] Ferrari R., Merli E., Cicchitelli G., Mele D., FuciliA., Ceconi С Therapeutic effects of L-camitine and propionyl-L-camitine on cardiovascular diseases: a review. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1033: 79—91. 2004.
[35] Filipek P. A., Juranek J., Nguyen M. Т., Cummings C, Gargus J. J. Relative camitine deficiency in autism. J. Autism. Dev. Disord. 34(6): 615—623. 2004.
[36] Fritz I. В., Schultz S. K. Camitine acyltransferase. II. Inhibition by carnitine analogues and by sulfhydryl reagents. J. Biol. Chem. 240 : 2188—2192. 1965.
[37] Garzya G., Amico R. Comparative study on the activity of racemic and laevorotatory carnitine in stable angina pectoris. Int. J. Tiss. Reac. II: 175—180. 1980.
[38] Gross C. J., Henderson L. M. Absorption of D- and L-carnitine by the intestine and kidney tubule in the rat. Biochim. Biophys. Acta. 772 (2) : 209—219. 1984.
[39] Gross С J., Henderson L. M., Savaiano D. A. Uptake of L-carnitine, D-carnitine and acetyl-L-carnitine by isolated guinea-pig enterocytes. Biochim. Biophys. Acta. 886 (3) : 425—433. 1986.
[40] Harper P., Elwin C. E., Cederblad G. Pharmacokinetics of intravenous and oral bolus doses of L-carnitine in healthy subjects. Eur. J. Clin. Pharmacol. 35 : 555—562. 1988.
[41] Hiatt W. R. Carnitine and peripheral arterial disease. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1033 : 92—98. 2004.
[42] lezhitsa 1. N.. Spasov A. A., Zhuravleva N. V., Sinolitskii M. K., Voronin S. P. Comparative study of the efficacy of potassium magnesium L-, D- and DL-aspartate stereoisomers in overcoming digoxin- and furosemide-induced potassium and magnesium depletions. Magnes. Res. 17(4): 276—292. 2004.
[43] Jacob C, Belleville F. L-camitine: metabolism, functions and value in pathology. Pathol. Biol. (Paris). 40(9) : 910—919. 1992.
[44] Kargas S. A., Gilbert E. F., Bruyere H. J., Jr, ShugA. L. The effects of L- and D-carnitine administration on cardiovascular development of the chick embryo. Teratology. 32 (2) : 267—272. 1985.
[45] Karlic H., Lohninger A. Supplementation of L-carnitine in athletes: does it make sense? Nutrition. 20 (7—8) : 709—715. 2004.
[46] Kimura M, Yamaguchi S. Mitochondrial camitine acylcarnitine translocase. Nippon Rins-ho. 60 (Suppl. 4): 85—87. 2002.
[47] Kosolcharoen P., Nappi I., Peduzzi P., Shug A., PatelA., Filipek Т., Thomsen J. H. Improved exercise tolerance after administration of carnitine. Curr. Ther. Res. 30 : 753—764. 1981.
[48] Liedtke A. J., Nellis St. H. Effects of carnitine in ischemic and fatty acid supplemented swine hearts. J. Clin. Invest. 64 : 440—447. 1979.
[49] Liedtke A. J., Nellis St. H., Whitesell L. F. Effects of camitine isomers on fatty acid metabolism in ischemic swine hearts. Circul. Res. 48 : 859—866. 1981.
[50] Lien E. J. Chirality and drug targeting: pros and cons. J. Drug Target. 2 (6) : 527—532.1995.
[51] Maccari F., Ramacci M. T. Antagonism of doxorubicin cardiotoxicity by carnitine is specific of the L-diasteroisomer. Biomedicine. 35 : 65—67. 1981.
[52] MaierP. J. D-Camitin, harmlos? In: R. Gitzelmann, K. Baerlocher, B. Steinmann (eds). Carnitin in der Medizin. Schattauer, Stuttgart. 101—104. 1987.
[53] Mehvar R., Brocks D. R. Stereospecific pharmacokinetics and pharmacodynamics of beta-adrenergic blockers in humans. J. Pharm. Pharm. Sci. 4(2) : 185—200. 2001.
[54] Mehvar R., Brocks D. R., Vakily M. Impact of stereoselectivity on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of antiarrhythmic drugs. Clin. Pharmacokinet. 41 (8): 533—558. 2002.
[55] Mingrone G. Carnitine in type 2 diabetes. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1033 :99—107.2004.
[56] Mistry В., Leslie J. L., Eddington N. D. Influence of input rate on the stereospecific and nonstereospecific first pass metabolism and pharmacokinetics of metoprolol extended release formulations. Chirality. 14 (4) : 297—304. 2002.
[57] MolstadP. The efflux of L-carnitine from cells in culture (CCL 27). Biochim. Biophys. Acta. 597(1): 166—173. 1980.
[58] MolstadP., Bohmer Т., Eiklid К. Specificity and characteristics of the carnitine transport in human heart cells (CCL 27) in culture. Biochim. Biophys. Acta. 471 (2) : 296—304. 1977.
[59] Monograph. L-camitine. Altern. Med. Rev. 10(1): 42—50. 2005.
[60] Ng C. M., Blackman M. R., Wang C, Swerdloff R. S. The role of carnitine in the male reproductive system. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1033 : 177—188. 2004.
[61] PandeS. V. A mitochondrial camitine acylcamitine translocase system. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 72 : 883—887. 1975.
[62] Paulson D. J., ShugA. L. Tissue specific depletion of L-camitine in rat heart and skeletal muscle by D-carnitine. Life Sci. 28(26) : 2931—2938. 1981.
[63] Rebouche С J. Camitine function and requirements during the life cycle. FASEB J. 6(15): 3379—3386. 1992.
[64] Rebouche C. J. Carnitine movement across muscle cell membranes. Studies in isolated rat muscle. Biochim. Biophys. Acta. 471 : 145—155. 1977.
[65] Rebouche С J. Effect of dietary carnitine isomers and gamma-butyrobetaine on L-carniti-ne biosynthesis and metabolism in the rat. J. Nutr. 113 (10) : 1906—1913. 1983.
[66] Rebouche C. J. Kinetics, pharmacokinetics, and regulation of L-carnitine and acetyl-L-carnitine metabolism. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1033 : 30—41. 2004.
[67] Rebouche C. J., Seim H. Camitine metabolism and its regulation in microorganisms and mammals. Annu. Rev. Nutr. 18 : 39—61. 1998.
[68] Sayed-Ahmed M. M., Eissa M. A., Kenawy S. A., Mostafa N., Calvani M., Osman A. M. Progression of cisplatin-induced nephrotoxicity in a carnitine-depleted rat model. Chemotherapy. 50(4): 162—170. 2004.
[69] Seim H., Starck E. Acetylcamitin in Blut und Ham der Maus nach Injektion von L-Carnitin und einigen O-Acetyl-L-carnitinen. Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem. 358 : 675—683. 1977.
[70] Shug A. L., Shrago E. A proposed mechanism for fatty acid effect on energy metabolism of the heart. J. Lab. Clin. Med. 81 : 214—218. 1973.
[71] Shug A. L, Thomsen J. H., Folts J. D., Bittar N., Klein M. J., Kohe J. R., Huth P. J. Changes in tissue levels of camitine and other metabolites during myocardial ischemia and anoxia. Arch. Biochem. Biophys. 187 : 25—33. 1978.
[72] Stanley С A. Camitine deficiency disorders in children. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1033 : 42—51. 2004.
[73] Stieger В., О 'Neill В., Krdhenbiihl S. Characterization of L-camitine transport by rat kidney brush-border-membrane vesicles. Biochem. J. 309 (Pt 2) : 643—647. 1995.
[74] Strohm G. H., Payne C. M., Alberts D. S., Peng Y. M., Moon Т. Е., BahlJ. J., Bressler R. Cardiotoxic effects of doxorubicin with and without camitine. Arch. Path. Lab. Med. 106 : 181—185. 1982.
[75] Suzuki Y,, Kamikawa Т., Kobayashi A., Yamazaki N. Effects of L-carnitine on tissue levels of free acids, acetyl-CoA, and acylcamitine in ischemic heart. Adv. Myocardiol. 4 : 549—557. 1983.
[76] Tanphaichitr V., Leelahagul P. Carnitine metabolism and human carnitine deficiency. Nutrition. 9(3): 246—254. 1993.
[77] Tein 1. Camitine transport: pathophysiology and metabolism of known molecular defects. J. Inherit. Metab. Dis. 26(2—3): 147—169. 2003.
[78] Tempesta J. L. A pharmacological profile of the effects of camitine and acetylcamitine on the central nervous system. Int. J. Clin. Pharm. Res. 3 : 295—306. 1983.
[79] Thomsen I. H., Shug A. L, Yap V., Patel U., Karros A. K, deFelice S. L. Improved pacing tolerance of the ischemic human myocardium after administration of camitine. Am. J. Cardiol. 43 : 300—306. 1979.
[80] Vary T. C, Neely I. R. Characterization of carnitine transport in isolated perfused adult rat hearts. Am. J. Physiol. 242 : H585—H592. 1982.
[81] VazF.M., Wanders R. J. Camitine biosynthesis in mammals. Biochem. J. 361 (Pt 3) : 417—429. 2002.
[82] Waber L. J., Valle D., Neill C, DiMauro S., Shug A. Camitine deficiency presenting as familial cardiomyopathy: a treatable defect in camitine transport. J. Pediatr. 101 (5): 700—705. 1982.
[83] Watanabe S., Ajisaka R., Masuoka Т., Yamanouchi Т., Saitou Т., Тоуата М., Takeyasu N., Sakamoto K., Sugishita Y. Effects of L- and DL-carnitine on patients with impaired exercise tolerance. Jpn. Heart J. 36 (3) : 319—331. 1995.
[84] WhitmerJ. Т., Dell-Wenger J. A., Rovetto M. J., Neely J. R. Control of fatty acid metabolism in ischemic and hypoxic hearts. J. Biol. Chem. 253 : 4305—4309. 1978.
[85] Wolff L., Mtiller D. M., Starck E. Toxizitat von L(-)-Carnitin und einigen O-Azylcarnitinen. Acta Biol. Med. Germ. 26 : 1237—1241. 1971.

Комментарии