Опубликовано в журнале:
Международный Медицинский Журнал »» № 1/2002

НЕУЖЕЛИ ПЛАЦЕБО НИЧЕГО НЕ МОЖЕТ?

АНАЛИЗ КЛИНИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЙ,В КОТОРЫХ ПЛАЦЕБО СРАВНИВАЛОСЬ С ОТСУТСТВИЕМ НАЗНАЧЕНИЙ

Асбьёрн Робьяртссон и Питер Гёцше

Кафедра Медицинской философии и клинической теории Копенгагенского Университета,Институт Panum и Северный институт Cochrane, Копенгаген, Дания

Обоснование. Известно, что применение плацебо помогало больным с различными недугами, но до сих пор не проводилось строгой оценки того, насколько такие наблюдения доказательны.

Методы. Мы сделали систематический обзор клинических испытаний, в которых пациентам, посредством рандомизации, назначалось плацебо или не назначалось ничего. Плацебо могло быть фармакологическим (например, таблетка), физическим (например, какая-либо манипуляция) или психологическим (например, беседа).

Результаты. Мы обнаружили 130 исследований, которые отвечали нашим квалификационным критериям. После исключения 16 испытаний, в которых отсутствовали требуемые данные о результатах, остались 32 работы с бинарной оценкой результата (они включали 3795 пациентов, с медианным числом 51 пациент на одно исследование) и 82 работы с оценкой результата как конкретного значения из континуума (они включали 4730 пациентов, с медианным числом 27пациента на одно исследование). По сравнению с отсутствием назначений, плацебо существенно не повлияло на бинарные результаты, - как в случае субъективных, так и в случае объективных результатов. В исследованиях с результатами из континуума плацебо приносило благотворный эффект, но этот эффект сокращался при увеличении изучаемой популяции, что указывает на возможное искажение результатов за счет малого размера выборки. Пуловая стандартизированная средняя разница была достоверной для субъективных результатов и недостоверной для объективных результатов. В 27 испытаниях, в которых изучалось лечение боли, плацебо имело благотворный эффект, что отражалось в снижении величины боли на 6,5 мм на 100-миллиметровой визуально-аналоговой шкале.

Выводы. В общем, у нас мало оснований говорить о выраженном клиническом действии плацебо. Хотя плацебо не имело значительного влияния на объективные или бинарные результаты, оно, очевидно, оказывало небольшое благоприятное влияние на субъективные результаты из континуума, в частности, при лечении боли. За пределами сферы клинических испытаний нет оснований для применения плацебо.

Сообщалось, что плацебо улучшает субъективные и объективные результаты с частотой до 30-40% у больных с широким спектром клинических нарушений, таких, как боль, астма, повышенное артериальное давление и даже инфаркт миокарда [1—3]. В своей статье от 1955 г. "Мощь плацебо" Beecher пришел к заключению: "Имеются данные, говорящие о высокой действенности плацебо, что выражается в уменьшении субъективных реакций и в существенном улучшении клинических состояний. Такие факты расценивались как реальный лечебных эффект с неизвестным механизмом, и их частота достигала 35,2+2,2% случаев" [1].

Статья Beecher и цифра 35% часто цитируются как свидетельство способности плацебо играть важную лечебную роль. В подавляющем большинстве статей по плацебо, в том числе, в статье Beecher, оценивалось действие плацебо по изменениям, отмечаемым у пациента по завершению рандомизирован-но назначенного курса плацебо, по сравнению с исходным уровнем при данной патологии. Но при таком подходе нельзя разграничить действие плацебо от естественного течения болезни, от регрессии к средней величине или от воздействия других факторов [4-6]. Поэтому, опубликованные данные о сильном влиянии плацебо, могли быть, по крайнеймере, частично, артефактами неадекватных методов исследования.

Несмотря на сдержанность многих врачей [7], применение плацебо рекомендовалось в редакционных статьях и в других публикациях ведущих журналов [3, 8, 9]. Для лучшего понимания плацебо как лечебного фактора, мы сделали систематический обзор клинических испытаний, в которых пациентам с различной патологией по рандомизации либо назначалось плацебо, либо не назначалось ничего. Нас, прежде всего, интересовала роль плацебо как фактора лечения болезней, мы не занимались его функцией средства сравнения в клинических испытаниях. Вторичной задачей было определение возможных различий влияния плацебо на субъективные и объективные показатели.

Методы

Определения плацебо

Трудно дать удовлетворительное определение плацебо [5]. В клинических испытаниях плацебо - это обычно средство, назначаемое в группе контроля, выглядящее так же, как исследуемые средства, но лишенное их специфической активности. Имея это в виду, мы, с практической целью, относим к плацебо все воздействия на пациентов, которые обозначаются этим термином в клинических испытаниях.

Поиск публикаций

В системах данных Medline, EMBASE, PsycLIT, Biological Abstracts и в Регистре контролированных исследований Cochrane мы провели поиск публикаций, вышедших в свет до конца 1998 г. Поиск велся по повторениям понятий "плацебо", "без назначений" и "рандомизированные клинические испытания" (стратегия поиска дана в деталях, вместе с полным текстом статьи на www.njem.org, она основана на ранее опубликованном протоколе [10]). Мы внимательно просмотрели списки работ, цитируемых в испытаниях, которые мы включили в наше исследование, а также в избранных книгах и обзорных статьях. Мы также попросили исследователей в данной области предоставить нам список испытаний по теме.

Отбор работ

Мы включали исследование в наш обзор, если пациентов распределяли в группу с плацебо и в группу без назначений (часто при этом имелась еще одна группа, в которой проводилось активное лечение). Мы исключали работы, если принципы рандомизации явно не выполнялись, например, если внесение пациента в ту или другую группу можно было предсказать [11] (например, если пациенты распределялись по группам, в зависимости от чисел месяца). Мы также исключали исследования, в которых пациентам платили за участие или в которых исследовались здоровые добровольцы, а также если исследователь, оценивавший объективные результаты, знал о принадлежности пациента к группе, а также если частота досрочного прекращения участия превышала 50%, или если заявленное плацебо, на самом деле, выходило за пределы имитации лечения, так как имело очевидное клиническое действие (например, методики движений при лечении постоперационной боли). Все исследования, отобранные для включения в обзор, полностью прочитывались обоими авторами. Разногласия по вопросу включения конкретных работ разрешались путем дискуссии.

Отбор данных

Мы отбирали данные из публикации о каждом исследовании, применяя при этом методики, опробованные в пилотных работах. Когда опубликованные итоговые данные не подходили для мета-анализа, мы связывались с авторами этого исследования. Мы отмечали: каким образом проводилась рандомизация, был ли специалист-лечебник (он не должен был совмещать функцию наблюдателя) осведомлен о распределении пациента в конкретную группу. Кроме того, мы отмечали цель исследования, частоту досрочного выхода из него, сочетания плацебо со стандартным лечением и ясность заявления о главном итоговом показателе.

Мы фиксировали информацию о виде плацебо: Фармакологическое (например, таблетка), физическое (например, манипуляция) или психологическое (например, беседа). Важно было определить, насколько симптомы, беспокоившие пациента, были доступны для оценки со стороны (то есть, можно ли было наблюдать за результатами лечения, как, например, за кашлем). Мы отмечали, каким образом определялись объективные результаты - лабораторными методами, либо при исследовании, которое требует участия пациента (например, определение объема форсированного выдоха), либо при обследовании, не требующем такого участия (например, оценка отеков).

Оба автора настоящего обзора, независимо друг от друга, выявляли виды итоговых показателей только на основании разделов "методы" в указанных статьях. В качестве ведущего конечного показателя мы выбирали главный субъективный или объективный результат (предпочтительно, динамика главной жалобы). Если главный итоговый показатель в публикации не указывался, мы выбирали то, что имело, по нашему мнению, наибольшее значение для самих пациентов. Бинарные результаты (например, процентное соотношение курильщиков и некурящих) имели, в наших глазах предпочтение перед вариациями параметра из континуума (например, среднее число выкуриваемых сигарет). Данные, зафиксированные сразу после испытания, были предпочтительнее данных динамического наблюдения, хотя не всегда имелись данные на конец курса воздействия. В случае с перекрестными испытаниями, мы отбирали только данные периода первого курса, а когда это было невозможно, мы использовали суммарные показатели, что соответствует испытанию с параллельной группой (то есть, с использованием стандартного отклонения между группами и общего числа исследуемых в обеих группах).

Синтез данных

Для всех исследований с бинарным результатом мы вычисляли относительный риск нежелательного результата, под которым понимается отношение числа пациентов с неблагоприятным результатом к общему числу пациентов в группе плацебо, разделенное на такое же отношение в группе без лечения. Таким образом, относительный риск меньше 1,0 указывает на благоприятное действие плацебо.

В исследованиях с результатами из континуума мы рассчитывали стандартизированное среднее отличие, под которым понималась разница между средним значением для нежелательного результата в группе с плацебо и соответствующей величиной в группе без назначений, деленная на стандартное отклонение по пулу [12]. Величина -1 означает, что средняя в группе плацебо на одно стандартное отклонение меньше, чем в группе без назначений, что указывает на благоприятный эффект плацебо.

Мы вычисляли совокупный относительный риск неблагоприятных результатов для исследований с бинарной оценкой и стандартизированную среднюю разницу пула для исследований с результатами из континуума [13]. Ввиду различий в клинических условиях и в типе учреждений, мы предполагали, что набор данных будет гетерогенным, то есть, что разница результатов разных испытаний будет большей, чем при действии одного фактора случайности. Поэтому различия и статистическая достоверность рассчитывались по рандом-эффекту [13]. Мы рассчитывали совокупные величины для субъективных и объективных результатов и для отдельных клинических проблем, если они рассматривались в минимум трех исследованиях, проведенных разными группами [14].

Мы провели запланированные вычисления для подгрупп, чтобы убедиться, насколько наши находки были чувствительны к типу плацебо или к типу рассматриваемых клинических результатов. Более того, для каждого исследования мы на графике отмечали значение эффектов вдоль оси с обратными значениями стандартной ошибки (которые повышаются с увеличением числа пациентов). Так как вариации расчетного эффекта уменьшаются с увеличением размера выборки, полученный график должен напоминать симметричную опрокинутую воронку. Если такой график окажется несимметричным, то это вызывается, обычно, информацией небольших исследований об эффектах, в среднем более значительных, чем в крупных исследованиях, и такая асимметрия отражает искажения, обусловленные характером публикации [15] или другие искажения. Мы также выполнили ряд запланированных вычислений чувствительности, чтобы определить, насколько наши находки были чувствительны к изменениям качества исследований.

В исследованиях с результатами из континуума мы использовали метод F для того, чтобы проверить, насколько достоверны были различия стандартных отклонений в группе плацебо и в группе без назначений [16]. Мы считали распределения в каждой из групп негауссовским, если 1,64 стандартных отклонений превышали среднюю для благоприятных результатов [17]. Вычисления методом Chi-square применялись для оценки гетерогенности на основании статистик ДерСимоняна и Laird Q [13, 18]. Итоговые величины даются с 95%-ными доверительными интервалами. Все значения Р даны в обе стороны.

Результаты

Отбор исследований и их характеристика

Мы выявили 727 исследований, которые, как мы надеялись, отвечали нашим критериям. Мы в последующем исключили 597 исследований по следующим причинам: 404 были неклиническими и нерандомизированными, в 129 не было группы плацебо или группы без назначений, по 29 число публикаций превышало 1, в 11 была явно неслепая оценка объективных результатов, а 24 отвечали другим критериям исключения, например, частота досрочного прекращения участия превышала 50%. В 16 из оставшихся 130 исследований не было адекватной информации о результатах. Таким образом, в наш анализ вошло 114 исследований [19-132].

Имелось 10 перекрестных исследований, для 7 из них (они включали в сумме 182 пациента) вычисления проводились как для параллельных исследований. В 112 работах, помимо группы плацебо и группы без назначений, имелась третья группа, пациентам которой назначалось активное лечение. В 88 из этих 112 исследованиях авторы не ставили цель оп-ределить эффект плацебо. Работы, вошедшие в обзор, были опубликованы на 5 языках в период 1946-1998 гг. Результаты были бинарными в 32 исследованиях [19-50] и результатами из континуума - в 82 [51-132]. В 76 работах выделенный нами клинический результат был оценен как главный показатель авторами этих исследований. Если принимать во внимание только группы с плацебо и без назначений, то исследования с бинарными результатами включали 3795 пациентов, медианное среднее число пациентов на одно исследование составляло 51 (разброс между квартилями - от 26 до 72), а исследования с результатами из континуума -4730 пациентов, с медианным числом 27 пациентов на одно исследование (разброс между квартилями от 20 до 52).

Типичным фармакологическим плацебо была таблетка из лактозы. Типичным физическим плацебо было проведение процедуры при выключенном аппарате (например, бутафорская чрескожная стимуляция нервов). Типичным психологическим плацебо была нейтральная беседа без определенного направления между пациентом и лечащим лицом, такая беседа именуется "плацебо для внимания". При отсутствии назначений обычно проводилось только наблюдение, либо при этом проводились стандартные лечебные мероприятия, в последнем случае все пациенты в исследовании получали стандартное лечение, плацебо давали в соответствующей груп пе, как дополнительное средство.

С результатами отдельных исследований можно ознакомиться, вместе с полным текстом настоящей статьи на сайте: www.nejm.org. В данных исследованиях рассматривались 40 разных клинических состояний: гипертония, астма, анемия, гипергликемия, гиперхолестеринемия, морская болезнь, болезнь Рейно, злоупотребление алкоголем, курение, ожирение, плохо санированная полость рта, инфекция простого герпеса, бактериальная инфекция, ОРЗ, боль, тошнота, непроходимость, бесплодие, дилятация шейки матки, роды, менопауза, про-статизм, депрессия, шизофрения, бессонница, тревога, фобия, компульсивное кусание ногтей, слабоумие, дисгармония в браке, боязнь стоматологических вмешательств, нарушения оргазма, каловое загрязнение, энурез, эпилепсия, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, расстройство с дефицитом внимания и гиперактивностью, синдром карпаль-ного тоннеля, и заболевания без диагноза.

Бинарные результаты

При сравнении с отсутствием назначений оказалось, что плацебо не оказывало сколько-нибудь значительного влияния на бинарные результаты (общий риск неблагоприятного результата, с поправкой на пул, =0,95 при 95%-ном доверительном интервале разброс 0,88-1,02). Для исследований с субъективными показателями относительный риск, с поправкой на пул, составил 0,95 (при 95%-ном доверительном интервале, 0,86-1,05), и 0,91 для исследований с объективными показателями (при 95%-ном доверительном интервале 0,80-1,04) (таблица 1).

Таблица 1. Эффекты плацебо в исследованиях с результатами типа бинарных и из континуума*.

Результаты

Число участников

Число исследований

Пуловый относительный риск (95% Cl) **

Бинарные

Всего

3795

32

0,95 (0,88-1,02)

Субъективные

1928

23

0,95(0,86-1,05)

Объективные

1867

9

0,91 (0,80-1,04)

 

 

 

Пуловая стандартизированная средняя разница (95% С I) **

Из континуума

Всего

4730

82

-0,28 (-0,38—0,19)

Субъективные

3081

53

-0,36 (-0,47—0,25)

Объективные

1619

29

-0,12 (-0,27—0,03)


*С1 - доверительный интервал;

** Под относительным риском понималась доля числа пациентов с неблагоприятным результатом в общем числе пациентов группы плацебо, разделенная на такую же долю в группе без лечения. Относительный риск меньше 1,0 указывает на благоприятное действие плацебо.

*** Под стандартизированным средним отличием понималась разница между средним значением нежелательного результата в группе с плацебо и соответствующей величиной в группе без назначений, деленная на стандартное отклонение по пулу [12]. Отрицательная величина указывает на благоприятный эффект плацебо.

Среди испытаний с бинарными результатами отмечалась значительная гетерогенность (Р=0,003), что указывает на более значительные вариации эффекта плацебо от исследования к исследованию, чем при действии фактора случайности. Гетерогенность нельзя было объяснить тем, что меньшие по масштабу исследования демонстрировали больший эффект плацебо, чем крупные исследования (Р=0,56) [15].

Три клинические проблемы получили освещение в минимум трех независимых исследованиях с бинарными результатами: тошнота, возобновление курения после отказа от него и депрессия. Плацебо не оказало значительного влияния на результаты, но доверительные интервалы были при этом широкими (таблица 2).

Результаты из континуума

Общая стандартизированная средняя разница, с поправкой на пул, составляла -0,28 (при 95%-ном доверительном интервале: -0,38 —0,19). Следовательно, плацебо оказывало благоприятный эффект, потому, что средняя пуловая групп плацебо была на 0,28 стандартного отклонения меньше, чем средняя пуловая для групп без назначений (Р<0,001). Пу-ловое стандартизированное среднее различие было существенным для испытаний с субъективными результатами (-0,36; при 95%-ном доверительном интервале: -0,47 - 0,25), но не для испытаний с объективными результатами (- 0,12; при 95%-ном доверительном интервале -0,27 - 0,03) (таблица 1).

Среди испытаний с результатами из континуума имелась значительная гетерогенность (Р<0,001). Амплитуда эффекта плацебо уменьшалась с увеличением размера выборки (Р=0,05), что указывает на возможные искажения результатов из-за небольших масштабов исследований.

Боль, ожирение, астма, гипертония и тревога получили освещение в трех и более исследованиях для каждой из этих тем. Только 27 исследований по обезболиванию (включавшие, в сумме, 1602 пациента) демонстрировали достоверный эффект плацебо, по сравнению с отсутствием назначений (пуловая стандартизированная средняя разница -0,27; при 95% доверительном интервале: -0,40 - -0,15). Для других видов патологии не было достоверного эффекта плацебо, хотя доверительные интервалы были широки (таблица 2).

Если перевести стандартизированные средние различия на язык изменений симптоматики, то действие плацебо на боль соответствует снижению ее средней интенсивности на 6,5 мм (при 95%-ном доверительном интервале: 3,6-9,6) на 100-миллиметровой визуально-аналоговой шкале. Несущественное действие плацебо на ожирение соответствует сокращению веса в среднем на 3,2% (при 95%-ном доверительном интервале 7,4% —1,2%); при гипертонии плацебо вызывало сокращение среднего диа-столического артериального давления на 3,2 мм Hg (при 95%-ном доверительном интервале: 7,8 —1,3); и при бессоннице - сокращение среднего времени, требуемого на засыпание, на 10 минут (при 95%-ном доверительном интервале 25 - -5). Для астмы и тревоги оценочные системы были слишком разными, чтобы клинически интерпретировать результаты.

Таблица 2. Эффект плацебо при отдельных клинических проблемах *.

Результаты

Число участников

Число исследований

Пуловый относительный риск (95% CI) **

Бинарные

Тошнота

182

3

0,94(0,77-1,16)

Курение

887

6

0,88(0,71-1,09)

Депрессия

152

3

1,03(0,78-1,34)

 

 

 

Пуловая стандартизированная средняя разница (95% CI) ***

Из континуума

Боль

1602

27

-0,27 (-0,40—0,15)

Ожирение

128

5

-0,40 (-0,92—0,12)

Астма

81

3

-0,34 (-0,83—0,14)

Гипертония

129

7

-0,32 (-0,78—0,13)

Бессонница

100

5

-0,26 (-0,66—0,13)

Тревога

257

6

-0,06 (-0,31—0,18)


*Включены только клинические нарушения, по которым в обзор вошло минимум три работы. СІ - доверительный интервал

** Под относительным риском понималась доля числа пациентов с неблагоприятным результатом в общем числе пациентов группы плацебо, разделенная на такую же долю в группе без лечения. Относительный риск меньше 1,0 указывает на благоприятное действие плацебо.

*** Под стандартизированным средним отличием понималась разница между средним значением нежелательного результата в группе с плацебо и соответствующей величиной в группе без назначений, деленная на стандартное отклонение по пулу. Отрицательная величина указывает на благоприятный эффект плацебо.

Таблица 3. Эффекты плацебо в исследованиях с разными типами результатов*.

Результат

Число участников

Число исследований

Пуловый относительный риск (95% CI)**

Бинарный

 

Лабораторные данные

1423

4

0,92(0,73-1,17)

Объективные, оценка без участия пациента

320

2

0,89 (0,66-1,20)

Объективные, оценка с участием пациента

124

3

0,84(0,52-1,36)

Субъективные и видимые

586

15

0,93(0,77-1,11)

Субъективные и невидимые

1342

8

0,97(0,89-1,07)

 

 

 

Пуловая стандартизированная средняя разница (95% Cl)***

Из континуума

 

Лабораторные данные

649

4

0,18 (0,02-0,33)

Объективные, оценка без участия пациента

641

15

-0,25 (-0,50—0,01)

Объективные, оценка с участием пациента

359

10

-0,21 (-0,44—0,02)

Субъективные и видимые

958

13

-0,41 (-0,61—0,20)

Субъективные и невидимые

2123

40

-0,35 (-0,48-0,22)

Субъективные и невидимые, с исключением боли****

521

13

-0,55 (-0,87-0,23)


* Видимыми считались результаты, когда жалобы пациента могли быть подтверждены внешним наблюдением (например, кашель). CI - доверительный интервал

* * Под относительным риском понималась доля числа пациентов с неблагоприятным результатом в общем числе пациентов группы плацебо, разделенная на такую же долю в группе без лечения. Относительный риск меньше 1,0 указывает на благоприятное действие плацебо.

* * Под стандартизированным средним отличием понималась разница между средним значением нежелательного результата в группе с плацебо и соответствующей величиной в группе без назначений, деленная на стандартное отклонение по пулу. Отрицательная величина указывает на благоприятный эффект плацебо.

**** 27 исследований по обезболиванию вместе дали 72% информации для наших вычислений по субъективным и невидимым результатам из континуума, поэтому для данной строки было проведено отдельное вычисление, вне основного плана.

В исследованиях по обезболиванию с малыми выборками не отмечено достоверно большего эффекта, по сравнению с более масштабными работами(Р=0,20), но степень статистической достоверности сравнения была низка [15]. Для 9 видов показателей по конкретным клиническим проблемам не отмечено существенной гетерогенности (Р>0,10), но степень достоверности этого сравнения также была низкой.

Вычисления по чувствительности

Число исследований, для которых проводилось вычисление по чувствительности, обычно составляло 9 и более, общее число пациентов, вовлеченных в эти исследования, составило 1000. Не отмечено
разницы по действию плацебо в субкатегориях объективных и субъективных бинарных результато (таблица 3). Эффекты плацебо в субкатегориях результатов из континуума существенно между собой не различались, за исключением отрицательного эффекта плацебо в 4 исследований по лабораторным данным [66, 67, 75, 76J (таблица 3). Как при результатах бинарного типа, так и при результатах континуума не отмечено существенной разницы
между видами плацебо (таблица 4).

Таблица 4. Эффекты трех типов плацебо.*

Тип плацебо

Число участников

Число исследований

Пуловый относительный риск (95% CI)**

Для бинарных результатов

 

Фармакологическое

3099

21

0,97(0,88-1,07)

Физическое

479

4

0,94(0,83-1,08)

Психологическое

217

7

0,88(0,72-1,08)

 

 

 

Пуловая стандартизированная средняя разница (95% CI)**

Для результатов из континуума

 

Фармакологическое

2363

24

-0,20 (-0,37—0,04)

Физическое

1378

22

-0,31 (-0,50-0,13)

Психологическое

989

36

-0,34 (-0,49-0,19)


*С1 - доверительный интервал:

** Под относительным риском понималась доля числа пациентов с неблагоприятным результатам в общем числе пациентов группы плацебо, разделенная на такую же долю в группе без лечения. Относительный риск меньше 1,0 указывает на благоприятное действие плацебо.

*** Под стандартизированным средним отличием понималась разница между средним значением нежелательного результата в группе с плацебо и соответствующей величиной в группе без назначений, деленная на стандартное отклонение по пулу [12]. Отрицательная величина указывает на благоприятный эффект плацебо.

Влияние плацебо на результаты типа бинарных и из континуума существенно не менялось за счет разных частот досрочного выхода из исследования (<15% против >15%), или за счет осведомленности наблюдателей о принадлежности больных к конкретным группам, но только в двух исследованиях с бинарными объективными результатами (с вовлечением 316 пациентов) наблюдатели, несомненно, были в неведении о типе назначений (плацебо или экспериментальное средство) [39, 40], - числовые данные не приведены. Эффект плацебо, кстати, не зависел и от знания наблюдателей о типе назначений (плацебо или экспериментальное), а также от того, применялось ли стандартное лечение вместе с плацебо, являлось ли действие плацебо особо оговоренной темой исследования или от того, что мы выбрали клинически значимый показатель в качестве главного результата (числовые данные не приведены). По амплитуде эффектов исследования с несомненно тайной рандомизацией не отличались от других работ, но только 4 исследования с результатами из континуума [84, 95, 97, 107] (с участием 523 пациентов) и одно исследование с бинарными результатами (54 пациента) [40] сообщили о несомненно тайной рандомизации (числовые данные не представлены). Для результатов из континуума, эффект не зависел от не-гауссовского распределения в группах плацебо и группах без назначений (числовые данные не приведены).

Обсуждение

Мы не выявили значительного эффекта плацебо при сравнении с отсутствием назначений в пуловых данных испытаний с субъективными или объективными бинарными результатами и с объективными результатами из континуума. Мы, однако, обнаружили достоверную разницу между плацебо и отсутствием назначений в исследованиях с субъективными результатами из континуума, в частности, при лечении боли.

На наши результаты могло повлиять несколько искажающих факторов. В исследованиях нашего обзора слепая оценка субъективных результатов была невозможна. Пациенты в группе без назначений, несомненно, осознавали, что их не лечат, а пациенты в группе плацебо, очевидно, полагали, что они принимают лечение. Трудно разграничить искажение при подаче информации от настоящего действия плацебо на результаты, так как пациентам, вероятно, хотелось обрадовать исследователей и сообщить об улучшении при реальном отсутствии такового. Факт отсутствия существенного влияния плацебо на объективные результаты из континуума указывает на возможное искажение подачи информации при проведении исследований с субъективными результатами.

Можно предположить, что пациенты из групп без назначений более активно искали лечения за пределами исследования, чем пациенты групп плацебо. При этом эффект плацебо становился, очевидно, не столь явным. Только в считанных исследованиях давалась информация о параллельном лечении.

Риск искажения будет больше в исследованиях, в которых плацебо является единственным назначением, а не дается как дополнение стандартной терапии. Однако, мы не обнаружили существенной разницы по эффекту плацебо между этими двумя типами исследований.

Некоторые данные указывали на то, что эффект плацебо был более выраженным в небольших исследованиях с результатами из континуума, по сравнению с крупными исследованиями. Это может означать, что некоторые небольшие исследования с отрицательными результатами не были опубликованы, или мы их не нашли [15]. Трудно отыскать подходящие публикации по данной теме; при составлении другого систематического обзора работ, со сравнением группы плацебо и группы с отсутствием назначений, было найдено только 12 исследований [133]. Мы же обнаружили 114 исследования, из которых можно было извлечь результаты, но в 88 из этих исследований еще изучалось и действие активного лечения в третьей группе пациентов, и в них не стояла конкретная цель изучить эффекты плацебо. Так как этих исследования были опубликованы не с целью освещения эффекта плацебо, маловероятно, чтобы из-за неудовлетворительного эффекта плацебо не вышли в свет какие-либо из таких работ, и этим нельзя объяснить более выраженный эффект плацебо в небольших работах, представленных на суд публики.

Недостатки методологии небольших исследований могли привести к завышенным эффектам плацебо. Но нас удивило, что мы не обнаружили связи между степенью качества исследования и эффектом плацебо. Однако, степень статистической достоверности наших вычислений могла быть слишком низкой для этого. Более того, возможно, что именно в небольших работах исследовались именно те клинические состояния, при которых плацебо, действительно, оказывает больший эффект. Итак, хотя мы обнаружили влияние плацебо на субъективные результаты из континуума, но обратная зависимость между размерам исследования и величиной эффекта говорит о том, что надо осторожно оценивать пуловые величины эффекта.

Также трудно утверждать, что пуловая стандартизированная средняя разница настолько велика, что имеет значение для самих больных. В отдельных работах сообщалось о изменениях, имеющих отношение к клинике, но размер средней стандартизированной разницы при этом составлял менее -0,6 [91], и таким "мимолетным" величинам не стоит доверять. Если отбросить возможные искажения результатов, которые мы уже обсудили, то пуловый эффект плацебо на боль соответствует 1/3 эффекта нестероидных противовоспалительных препаратов, который определен в испытаниях двойным слепым методом с привлечением плацебо [134]. Не ясно, имеет ли такой эффект значение для больных.

Наше исследование имеет и другие ограничительные моменты. Мы провели обширные вычисления по заранее определенным подгруппам, которые составлялись в зависимости от того, к какому типу принадлежали плацебо, болезнь и результаты без составления особой подгруппы из тех исследований, в которых эффект плацебо был велик. Однако, мы не можем исключить возможность того, что мы пропустили такую подгруппу при группировке гетерогенного исследования. Наши заключения также ограничены изучаемыми видами патологии и полученными результатами. Следует отметить, что только в нескольких исследованиях сообщалось о качестве жизни и самочувствии пациентов.

Мы сделали обзор действия плацебо, но не эффектов взаимодействия между больным и лечащим специалистом. Мы не можем отбросить психологический лечебный эффект такого взаимодействия, который может действовать вполне независимо от любого плацебо-воздействия [20].

Если допустить, что в реальности не существует истинного эффекта плацебо, всё равно, следует ожидать различия между группой плацебо и группой без назначений, что является результатом слабого следования двойному слепому методу: В слепых, рандомизированных исследованиях, прежде всего, ставится задача отсечь искажения любой природы. Основным инструментом для выполнения этой задачи служит не что иное как плацебо. Дополнительная задача плацебо - служить для относительного измерения эффекта экспериментального средства. В зависимости от того, знает ли пациент о назначениях, он по-разному сообщает врачу о благотворных и неблагоприятных эффектах лечения, в разной степени склонен к поиску дополнительного лечения вне исследования, и с разной вероятностью досрочно выходит из исследования. Болеет того, знание сотрудников медицинского учреждения о назначенном лечении может повлиять на их выбор альтернативной терапии и на их оценку результата.

Мы не выявили сколько-нибудь существенных различий такого рода в исследованиях с результатами субъективными и объективными, бинарными и из континуума. Этот удивительный факт можно объяснить нашей методикой отбора исследований. Ввиду того, что нашей целью было изучение клинического эффекта плацебо, мы сократили искажение результатов от работы наблюдателя и от досрочных выходов из исследования, для этого мы исключили исследования с явно неслепыми объективными результатами и старались применять данные, полученные сразу после лечения, а не при наблюдении в динамике. Кроме того, так как многие исследования имели цель показать эффект активного лечения, а не плацебо, мы, возможно, недооценили опасность искажений, связанных с интересами исследователей. В силу особенностей нашей работы, мы не проводили оценку общего влияния искажений, происходящих от несоблюдения двойной слепоты. Поэтому наши результаты не означают, что группа контроля без назначений может рассматриваться без риска искажения как равноценная группе контроля с плацебо. Этот результат согласуется с эмпирическим исследованием 33 мета-анализов, в котором обнаружено, что результаты в неслепых исследованиях были выше, чем в исследованиях со слепой оценкой, результаты относительно групп контроля повышались за счет этого феномена на 17% [11].

В заключение отметим, у нас мало оснований говорить о том, что, как правило, плацебо оказывает мощный эффект в клинике. Плацебо не имеет существенного пулового эффекта на субъективные и объективные бинарные результаты и на объективные результаты из континуума. Мы обнаружили существенное влияние плацебо на субъективные результаты из континуума и при обезболивании, но при этом нельзя забывать об искажении, ведь эффект оказался выше в небольших исследованиях. Мы не рекомендуем использование плацебо вне сферы контролируемых адекватно организованных клинических испытаний.

Дата документа: Февраль 2003 г.
Наверх
© ООО «ФармПресс», 2016
Яндекс.Метрика