Информация для профессионалов здравоохранения !

Соглашение об использовании

Опубликовано в журнале:
Медицинский Экспресс

Инфекционные белки прионов

Исследования прионов как инфекционных белков имеют не только медицинское, но и общебиологическое значение. Доклад профессора Тер-Аванесяна "Дрожжи как модель для изучения молекулярных основ прионных болезней" в Президиуме Российской академии медицинских наук получил высшую оценку. Президиум РАМН отметил, что прионы являются принципиально новым классом патогенов, вызывающих ряд неизлечимых заболеваний центральной нервной системы у человека и животных. Создание в лаборатории Института экспериментальной кардиологии РКНПК МЗ РФ новых систем для исследования инфекционных белков с прионными свойствами способствует изучению как роли этих белков в развитии заболеваний, так и поиску подходов к терапии неизлечимых в настоящее время прионных заболеваний человека.

Прионы отличаются от всех прочих инфекционных патогенов (вирусы, бактерии и проч.) тем, что у них отсутствует какой-либо геном, состоящий из ДНК или РНК. Предполагается, что именно такие инфекционные агенты являются причиной возникновения неизлечимых дегенеративных заболеваний центральной нервной системы человека и животных. Наиболее известные прионные болезни человека - это болезнь Крейцфельда-Якоба (БКЯ) и синдром Герстмана-Штраусслера-Шейнкера (ГШШ), а у животных - скрэйпи овец и губчатая энцефалопатия крупного рогатого скота ("коровье бешенство"). Эти заболевания сопровождаются морфологическими изменениями тканей мозга и появлением в них амилоидоподобных бляшек, содержащих нитевидные белковые агрегаты. Уникальной особенностью этих заболеваний является то, что они могут возникать не только в результате инфекции: известны спорадические и наследственные формы БКЯ и ГШШ, причем вне зависимости от происхождения заболевания, оно может быть передано далее инфекционным путем.

Заболевания, ныне относимые к прионным, известны у животных более 200 лет У человека такие болезни известны с начала ХХ века, однако их активные исследования стали возможны лишь в последние 50 лет.

Прогресс в исследовании прионов связан с введением в обиход модельных животных - мышей и хомячков, что позволило сократить длительность экспериментов по передаче скрейпи с нескольких лет до нескольких месяцев. Было показано, что агент скрэйпи свободно проходит через фильтры, способные задерживать одноклеточные патогены (бактерии, грибы и т.д.), вследствие чего некоторое время скрейпи считали особым, "медленным" вирусом. Однако затем обнаружилось, что агент скрейпи устойчив к воздействиям, которые убивают вирусы и любые живые клетки: обработка формалином, ультрафиолетовое облучение. В то же время этот инфекционный агент был чувствителен к протеазам и воздействиям, денатурирующим белок. Таким образом, получалось, что данный патоген представляет собой инфекционный белок, что находилось в серьезном противоречии с основными постулатами молекулярной биологии. Чтобы разрешить этот парадокс, была высказана гипотеза, что данный патоген имеет совершенно необычную природу - не содержит генетического материала, а представляет собой особую измененную форму одного из клеточных белков, способную воспроизводить, свои свойства посредством автокаталитического механизма. Доказательство этой гипотезы связано с именем Стили Ирузинера, получившею за эти работы в 1997 году Нобелевскую премию. В 1992 году С. Прузинеру с соавторами удалось выделить агент скрейпи и показть, что он представляет собой белок названный прионом (Prion- PROtein Infectionis agent), иначе - прионный белок РгР (Рпоп Ргоtеin). Вскоре была определена аминокислотная последовательность РгР и идентифицирован ген РRNP кодирующий РгР.

Было показано, что этот ген присутствует в геномах всех млекопитающих, а также у птиц. Получение антител к РгР позволило определить его тканеспецифическую экспрессию и субклеточную локализацию - он оказался мембранным белком, экспрессирующимся независимо от прионной инфекции. Функция белка РгР неясна, однако он не является жизненно важным. Удаление гена РRNР делало животных невосприимчивыми к прионной инфекции, что подтвердило ключевую роль РгР. Прионная форма РгР (РгРSc) отличается от нормальной клеточной формы (РгРc) повышенной гидрофобностью и склонностью к агрегации, а также гораздо более высокой устойчивостью к протеазам. Поиск первопричины этих отличий обнаружил, что прионная форма РгР не отличается какими-либо ковалентными модификациями, но имеет измененную конформацию (пространственную укладку) с повышенным содержанием бета-складчатой структуры. Эти результаты составляют основу современного знания о прионах. В настоящее время концепция прионов как инфекционных белков может считаться доказанной, хотя время от времени и появляются работы, пытающиеся связать инфекционность прионов с вирусами.

Таким образом, "белковая" наследственность может стать новым генетическим явлением, имеющим широкое общебиологическое значение.

Изначально прионы были определены как инфекционные агенты белковой природы, ответственные за возникновение некоторых нейродегенеративных заболеваний человека и животных. Обнаружение прионоподобных белков у низших эукариот расширило круг прионов. Кроме того было показано принципиальное структурное сходство дрожжевых прионов и амилоидных фибрилл. Таким образом, прионы представляются теперь лишь частью более широкого, фундаментального явления, в котором ни инфекционность, ни болезнетворность не являются обязательным свойством Так, амилоиды, образование которых характерно не только для прионных заболеваний, по большей части неинфекционны, а прионы дрожжей инфекционны лишь в ограниченном смысле: они передаются с цитоплазмой, но не через внеклеточное пространство. У млекопитающих прионы и амилоиды ассоциируются с болезнями, однако у гриба Podospora и у дрожжей наследуемое переключение активности белков, вызванное их переходом в прионное состояние, скорее всего имеет адаптивное значение.

Таким образом, проявление прионов как инфекционных белков представляет лишь частный случай некоторого более широкого явления. Ключевым в этом явлении представляется уникальный механизм передачи конформации между молекулами одного белка, который, вероятно, реализуется через образование одномерно-кристаллических фибрилл. Этот новый механизм действительно представляет собой неизвестное ранее фундаментальное свойство белковых молекул. Весьма вероятно, что белки с прионными свойствами широко распространены в природе. Создание простых и эффективных модельных систем позволит существенно интенсифицировать поиск новых прионных белков, исследовать молекулярные механизмы прионообразования и найти подходы к разработке методов терапии неизлечимых прионных болезней человека и животных.

Информация для профессионалов здравоохранения !

Соглашение об использовании

ноябрь 2000

medi.ru »» Темы