Новые подходы к коррекции поведенческих и мнестических расстройств при фармакотерапии артериальной гипертензии пропранололом
СтатьиОпубликовано в журнале:
Южно-Российский медицинский журнал »» № 2'98 В.И. Петров, М.Ю. Соломин
НИИ фармакологии при Волгоградской медицинской академии
В настоящее время как селективные, так и неселективные бета-адреноблокаторы, несмотря на более, чем тридцатилетний срок их применения, продолжают оставаться препаратами выбора для лечения артериальной гипертензии (АГ), особенно у людей молодого и среднего возраста [5, 6, 7, 13]. Однако установлено, что они могут негативно влиять на высшие интегративные функции мозга - интеллект, память, эмоции, мотивации, - снижая тем самым качество жизни больных и эффективность их профессиональной деятельности [1, 5, 6].
Как видно, эта проблема имеет не только медицинское, но и большое социальное значение, поэтому представляется совершенно необходимым поиск и изучение фармакологических средств, корригирующих указанные нарушения. На наш взгляд, наиболее перспективны в данном плане ноотропные препараты и актопротекторы [ 5, 10, 11].
В связи с этим, целью нашей работы явилось экспериментальное обоснование возможности применения ноотропных средств (произвдного гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) - пирацетама, производных N-ацетил-D,L-аспарагиновой кислоты, имеющих лабораторные шифры АКФ-94 и ПИР-87-6-0), а также актопротектора бемитила, являющегося производным бензимидазола, для коррекции поведенческих и мнестических расстройств при фармакотерапии АГ пропранололом.
Работа выполнена на 60 белых беспородных крысах-самцах массой 180-220 г, содержащихся в стандартных условиях вивария. У 50 животных моделировали вазоренальную АГ по методике W. Murphy путем частичной окклюзии просвета левой почечной артерии с помощью клипс-зажимов [12]. Среднее артериальное давление через 4 недели после операции составило в среднем 172 мм. рт. ст.
По истечении этого срока животных делили на 6 групп по 10 крыс в каждой, 1-я группа (интактные крысы) получала 0,2 мл физиологического раствора, 2-я группа - пропранолол (обзидан, "AWD", Радебойль, ФРГ) в дозе 2 мг/кг, а группам с 3-й по 6-ю за 1 час до инъекции антигипертензивного препарата вводили, соответственно, пирацетам (ПО "Мосхимфармпрепараты" в сотрудничестве с АО "Время", Москва, Россия в дозе 200 мг/кг), АКФ-94 (20 мг/кг), ПИР-87-6-0 (50 мг/кг) и бемитил (40 мг/кг). Все инъекции осуществляли внутрибрюшинно в течение 3-х недель. Ноотропная активность производных N-ацетил-D,L-аспарагиновой кислоты была показана ранее в исследованиях сотрудников нашей лаборатории [8, 9].
Затем изучали поведение и память крыс, используя общепринятые модели "открытого поля", приподнятого крестообразного лабиринта и условной реакции пассивного избегания (УРПИ), в которой рефлекс вырабатывали путем подачи электрического тока (110 В, 50 Гц) через электродный пол в темном отсеке экспериментальной установки [2, 3].
Крыс тестировали в течение 3 минут не ранее, чем через 1 час после завершения всех инъекций. Статистическую обработку результатов проводили по t-критерию Стьюдента с помощью пакета программ "Аркада" на компьютере IВМ/РС-386.
При тестировании крыс с вазоренальной АГ, получавших пропранолол, в "открытом поле" установлено снижение у них уровня эмоциональности. Так, например, под влиянием пропранолола отмечалось уменьшение дефекации (по числу болюсов) по сравнению с контролем (таблица). При воспроизведении навыка УРПИ уже на 14-е сутки после обучения латентный период захода в темный отсек крыс, получавших пропранолол, был достоверно меньше, чем у контрольной группы (рис. 1). Препарат демонстрировал четкую анксиолитическую активность на модели приподнятого крестообразного лабиринта, увеличивая и количество выходов в открытые рукава, и время пребывания в них (рис. 2). Анксиолитическое действие пропранолола в клинической практике часто рассматривается как нежелательное, поскольку требует от больного повышенной концентрации внимания [5, 6].
Таблица. Показатели поведенческой активности крыс в тесте открытого поля
| Показатели | Группы животных | |||||
| контроль | гипертония+ пропранолол | гипертония+ пропранолол+ пирацетам | гипертония+ пропранолол+ АКФ-94 | гипертония+ пропранолол+ ПИР-87-6-0 | гипертония+ пропранолол+ бемитил | |
| Латентный период выхода из 1 -го квадрата | 1,4+/-0,7 | 1,9+/-0,9 | 0,3+/-0,3 | 0,5+/-0,5 | 0,9+/-0,9 | 3,9+/-l,7 |
| Вертикальная активность | 4,9+/-1,3 | 1,1+/-0,5хх | 3,6+/-0,9* | 11,5+/-2,l***(##) | 4,5+/-0,9** | 5,7+/-1,2* |
| Горизонтальная активность | 34,7+/-7,7 | 16,9+/-4,4х | 27,4+/-2,0* | 47,3+/-11,0* | 32,5+/-5,5* | 35,3+/-6,0** |
| Заглядывания в отверстия | 5,7+/-1,7 | 1,0+/-0,5хх | 2,6+/-0,6 | 5,8+/-2,5 | 5,6+/-1,9* | 3,9+/-1,9 |
| Груминг | 5,4+/-1,2 | l,4+/-0,6хх | 3,1+/-0,5* | 6,0+/-1,4** | 3,1+/-0,8 | 2,3+/-0,7* |
| Количество выходов в центральную зону | 0,4+/-0,2 | 0,1+/-0,l | 0,3+/-0,2 | 0,7+/-0,2** | 0,5+/-0,3 | 1,7+/-0,4** |
| Болюсы | 4,1+/-1,1 | 2,8+/-1,4 | 0,5+/-0,5 | 0,7+/-0,5 | 0,6+/-0,5 | 0,4+/-0,4 |
* -p<0,05 по t- критерию Стьюдента по отношению к группе "гипертония+пропранолол"
** -p<0,01 по t- критерию Стьюдента по отношению к группе "гипертония+пропранолол"
*** -p< 0,001 по t- критерию Стьюдента по отношению к группе "гипертония+пропранолол"
(##) -p<0,01 по t- критерию Стьюдента по отношению к группе "гипертония+пропранолол+пирацетам"
Рис. 1. 
Следовательно, препарат в большинстве случаев нарушает эмоционально-поведенческие и мнестические функции мозга у крыс с вазоренальной АГ, что согласуется с литературными данными [1, 5, 6]. Ранее сотрудниками нашей лаборатории было установлено, что пропранолол оказывает подобное действие и у интактных животных.
В "открытом поле" все три ноотропных средства достоверно повышали спонтанную двигательную активность (по числу пересеченных квадратов) и ориентировочно-исследовательское поведение крыс с АГ, получавших пропранолол (по количеству вертикальных стоек), причем действие соединения АКФ-94 превосходило эффект препарата сравнения пирацетама. Вещество ПИР-87-6-0 способствовало и увеличению числа заглядываний в отверстия экспериментальной установки. Пирацетам и АКФ-94 улучшали также эмоциональное состояние животных, повышая количество актов груминга, а последнее вещество оказывало еще и анксиолитическое действие, увеличивая латентный период выхода из первого квадрата. Бемитил, подобно ноотропам, повышал двигательную и исследовательскую активность животных (по числу пересеченных квадратов и вертикальных стоек), а также нормализовывал эмоциональность, увеличивая количество актов груминга и выходов в центральную зону экспериментальной установки "открытого поля" (таблица).
При воспроизведении рефлекса в методике УРПИ на 14 сутки после обучения соединение ПИР-87-6-0 показало отчетливую антиамнестическую активность (рис. 1). Остальные вещества, используемые для коррекции нарушений памяти, эффекта не проявили.
Анксиолитическое действие пропранолола на модели приподнятого крестообразного лабиринта предотвращали лишь пирацетам и бемитил, уменьшая и количество выходов в открытые рукава лабиринта, и время пребывания в них (рис. 2).
Рис. 2. 
Психокорригирующие свойства пирацетама и новых производных возбуждающих аминокислот (ВАК) обусловлены, на наш взгляд, их взаимодействием с рецепторами ГАМК и N-метил-D-аспартата (NMDA), вследствие чего активируется нейро-метаболизм клеток головного мозга крыс [5, 8, 9]. Для пирацетама в механизме ноотропного действия немаловажное значение имеет также и сосудистый компонент [4, 5]. Положительный эффект бемитила мы можем объяснить в первую очередь его антигипоксической активностью, а также возможным влиянием на метаботропные рецепторы [5, 11].
Таким образом, ноотропные средства и актопротекторы могут успешно применяться для коррекции поведенческих расстройств при артериальной гипертензии, вызванных бета-адреноблокатором пропранололом; новые аналоги N-ацетил-D,L-аспарагиновой кислоты АКФ-94 и ПИР-87-6-0, обладающие ноотропной активностью, требуют дальнейшего углубленного изучения с целью последующего применения в клинике.
ЛИТЕРАТУРА
1. Арушанян Э.Б., Бейер Э.В.// Экспер. и клин. фармакол.-1994.- Т. 57, N S.- С. 63-68.
2. Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон Д.П. (Вures J., Buresova О., Houston D.P.) Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения (пер. с англ.).- М., 1991.
3. Воронина Т. А. Методические рекомендации по экспериментальному изучению препаратов с ноотропным типом действия.- М., 1989.
4. Ковалев Г.В. Ноотропные средства.- Волгоград, 1990.
5. Машковский М.Д. Лекарственные средства.- М., 1993.
6. Метелица В.И. Справочник кардиолога по клинической фармакологии.- М., 1987.
7. Организация борьбы с артериальной гипертензией (Технический доклад ВОЗ).- Женева, 1986.
8. Петров В.И., Григорьев И.А., Озеров А.А. и др.// Тез. докладов Международной конференции "Современные методы биологической терапии психических заболеваний".- М., 1994.- С. 48.
9. Петров В.И., Озеров А.А., Григорьев И.А. и др.// Сб. статей Российской конференции "Пикамилон в современной неврологической и психиатрической практике".- М. 1994.- С.44-45.
10.Райский В.А. Психотропные средства в клинике внутренних болезней.- 2-е изд., перераб. и доп.- М., 1988.
11.Фармакологическая коррекция гипоксических состояний.// Сб. трудов НИИ фармакологии АМН СССР под ред. Л.Д.Лукьяновой.- М., 1989.
12.Waynforth Н.В., Flecknell P.A. Experimental and Surgical Technique in the Rat.- San Diego., Ca., 1992.
13.Weinberger М. Systemic Hypertension Textbook of internal Medicine.- Philadelphia.
