Пробиотики в лечении диарейного синдрома

М.Ф. Осипенко, Е.А. Бикбулатова, С.И. Холин
Новосибирский государственный медицинский университет, Новосибирск

Для лечения и профилактики острой и хронической диареи различного генеза целесообразно назначать препараты, влияющие на микробный пейзаж кишечника, – пробиотики, т. е. микроорганизмы со специфическими терапевтическими свойствами, ингибирующие рост патогенных бактерий. Эти микроорганизмы при естественном способе введения оказывают положительное действие на физиологические и метаболические функции, а также биохимические и иммунные реакции организма хозяина через оптимизацию его микроэкологического статуса. Приводятся данные исследований, подтверждающих эффективность включения пробиотиков в схемы лечения диареи.

Cиндром острой или хронической диареи повсеместно встречается в медицинской практике. В целом в мире сохраняется неблагоприятная эпидемиологическая ситуация. Так, по международным данным, в индустриально развитых странах частота диареи составляет 0,5–2,0 эпизода на человека в год [3]. Под диареей подразумевают симптомокомплекс, который может быть вызван большим числом заболеваний бактериальной, вирусной, паразитарной и неинфекционной природы, проявляющийся частыми дефекациями (3 и более раз в сутки) с выделением жидкого или водянистого стула, или однократное опорожнение кишечника с выделением жидких каловых масс объемом более 200 мл. В основе подразделения синдрома диареи на острую или хроническую лежит длительность данного синдрома. Диарея длительностью до двух недель расценивается как острая, 3 и более недель – как хроническая. Причины острой диареи можно разделить на четыре основные группы: бактериальные, вирусные, паразитарные и неинфекционные.

Согласно патогенезу, выделяют четыре типа диареи, которые могут сочетаться. Секреторная диарея развивается в результате повышенной секреции воды и электролитов в просвет кишки под воздействием бактериальных энтеротоксинов, энтеропатогенных вирусов, желчных кислот, слабительных средств раздражающего генеза, гормонов (глюкагона, простагландинов, серотонина, вазоактивного интестинального пептида, кальцитонина, субстанции Р) и проявляется обильным (более 1 л) водянистым стулом.

Осмолярная (осмотическая) диарея возникает при накоплении в просвете кишки осмотически активных веществ. Чаще такая диарея развивается в результате нарушенного всасывания (энтеропатий: глютеновой, лямблиозной, ишемической и др.) и мембранного пищеварения (дисахаридазной недостаточности и др.), недостаточности панкреатических ферментов и желчных кислот (при холестазе, патологии подвздошной кишки), уменьшения всасывающей поверхности кишечника (при синдроме короткой тонкой кишки, межкишечном свище). Проявляется полифекалией, стеатореей и также нередко носит водянистый характер.

кссудативная диарея появляется из-за экссудации воды, электролитов, белка в просвет кишки при воспалительных заболеваниях кишечника, кишечной инфекции с цитотоксическим действием (дизентерии, сальмонеллезе), ишемии кишечника, энтеропатиях с потерей белка (болезни Уиппла, лимфоангиэктазии) и характеризуется необильным жидким стулом с примесью крови и гноя.

Вследствие нарушений моторной функции кишечника диарея характеризуется частым жидким или кашицеобразным стулом в небольшом (не более 300 г в сутки) количестве. Этот вид диареи характерен для функциональных заболеваний (синдрома раздраженного кишечника, функциональной диареи), автономной нейропатии.

Независимо от сроков и причины возникновения диарея значительно снижает качество жизни больного и несет угрозу развития таких серьезных осложнений, как дегидратация, мальабсорбция и снижение массы тела. В связи с этим назначение адекватной терапии особенно актуально. Прежде всего необходимо установить и элиминировать этиологический фактор, но, поскольку это не всегда возможно, проблема симптоматической терапии данного синдрома лекарственными средствами с минимальным числом побочных эффектов представляет собой самостоятельную важную медицинскую задачу.

В целом лечение диареи любой этиологии начинается с организации правильного питания. Необходим частый прием пищи небольшими порциями, исключая продукты, содержащие лактозу (молоко) и кофеин, которые усиливают диарею. Профилактика или коррекция дегидратации заключается в употреблении жидкости в количестве 2–3 литров в сутки (при необходимости используют пероральные солевые растворы). В качестве симптоматической терапии используется лоперамид, однако его применение у лихорадящих пациентов (при температуре выше 38,5°С), при дизентерии или повышении числа лейкоцитов в кале противопоказано [3, 4, 8].

Так как существенную роль в инициации или поддержании диарейного синдрома играют патогенные бактерии или нарушение количественного и качественного состава микрофлоры кишечника, целесообразно назначать препараты, влияющие на микробный пейзаж кишечника, – пробиотики. Еще в 1907 г. Мечников И.И. говорил, что многочисленныеассоциации микробов, населяющих кишечник человека, в значительной мере определяют его духовное и физическое здоровье.

С 1995 г. пробиотики определяют как биотерапевтические агенты, т. е. микроорганизмы со специфическими терапевтическими свойствами, ингибирующие рост патогенных бактерий. Эти микроорганизмы при естественном способе введения оказывают положительное действие на физиологические и метаболические функции, а также биохимические и иммунные реакции организма хозяина через оптимизацию его микроэкологического статуса.

Существуют следующие виды пробиотических препаратов:

• классические монокомпонентные пробиотики: Бифидум-, Лакто-, Колибактерин, Бактиспорин (Bacillus subtilis), Бактисубтил, Энтерол и др.;
• самоэлиминирующиеся антагонисты, неестественная флора: Bacillus subtilis, Bacillus licheniformis, Saccaromyces boulardii;
• поликомпонентные пробиотики (симбиотики): более одного вида флоры в одном препарате (например, Линекс и др.);
• комбинированные (синбиотики): пробиотик + пребиотик, препараты, включающие микроорганизмы и факторы роста, размножения, питания, адгезии (например, Бифиформ и др.).

Механизм действия пробиотиков при диарее заключается в следующем:

• предотвращение адгезии чужеродных микробов – колонизационная резистентность (прямое и конкурентное элиминационное воздействие на патогенную флору – борьба за питание, факторы адгезии, рецепторы связывания и пр.);
• продукция антимикробных субстанций (лизоцима, проглютамата, пероксида);
• конкуренция за пищевые субстраты с патогенными бактериями;
• продукция цитопротективных веществ (аргинина, глутамина, полиаминов, короткоцепочечных жирных кислот);
• ацидификация толстокишечного содержимого;
• стимуляция иммунного ответа на патогены (синтез секреторного IgA, IgG, повышение синтеза цитокинов макрофагами и T-клетками, усиление фагоцитоза – хоминг-эффект);
• укрепление цитоскелета (экспрессия тропомиозина ТМ-5, синтез актина и окклюзина);
• снижение проницаемости сосудистых тканевых барьеров для токсических продуктов патогенных микроорганизмов (наиболее характерно для бифидобактерий);
• снижение проницаемости кишечного эпителия (фосфорилирование белка межклеточных соединений);
• повышение синтеза муцина (стимуляция гена MUC-3);
• стимуляция синтеза и активации рецептора эпителиального фактора роста;
• увеличение синтеза полиаминов;
• некоторые продукты метаболизма микроорганизмов, входящих в состав пробиотиков, – короткоцепочечные жирные кислоты (масляная кислота), служат источником питания и энергии эпителиоцитов. Lactobacillus casei Shirota показала хорошую выживаемость в желудочно-кишечном тракте и вызвала рост титра антител, продуцируемых слизистой оболочкой против патогенных агентов [15];
• ряд пробиотиков имеют прямое антибактериальное и антитоксическое действие в отношении следующих микроорганизмов:
  • S. boulardii: Clostridium difficile, Candida albicans, Candida crusei, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhimurium, Yersinia enterocolitica, Escherichia coli, Shigella dysenteriae, Staphylococcus aureus, Entamoeba histolitica, Lamblia (Giardia) intestinalis.
  • Enterococcus faecium: C. difficile, E. coli, Campylobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Yersinia, Citrobacter, Clebsiella, Staphylococcus, Pseudomonas, Proteus, Morginella, Listeria;
  • L. acidophilus: Rotavirus, C. difficile, E. coli;
  • L. rhamnosus GG: Rotavirus, C. difficile, E. coli;
  • L. plantarum: E. coli.

Принципы лечения диареи основываются прежде всего на терапии основного заболевания. Восстановление качественного и количественного состава микрофлоры достигается назначением пробиотиков после антибактериальной деконтаминации кишечника. Препарат должен содержать аэробы, действующие преимущественно в тонкой кишке, и анаэробы, воздействующие на толстую кишку. Продолжительность лечения пробиотиками – не менее 2 недель [7].

Результаты многочисленных исследований доказали клиническую активность пробиотиков для лечения и профилактики следующих заболеваний с синдромом диареи.

Частой причиной водянистой диареи без лихорадки являются неинвазивные микроорганизмы, активные только в просвете кишечника. Адсорбируясь на поверхности слизистой оболочки, они вызывают диарею без инвазии в кишечный эпителий посредством продукции энтеротоксинов и увеличения секреции жидкости.

Излюбленная локализация инвазивных микроорганизмов – толстая кишка, поэтому стул, как правило, частый, с небольшим количеством крови. В кале – множество лейкоцитов, при посеве выявляются патогенные микроорганизмы [8].

Другой возможной причиной диареи является синдром избыточного бактериального роста (СИБР) в кишечнике, под которым понимают транслокацию условно-патогенной и/или патогенной микрофлоры в тонкую кишку из других биотопов и повышение числа бактерий в тонкой кишке. Чаще СИБР развивается вследствие конкретных причин – недостаточности баугиниевой заслонки, болезни Крона, резекции илеоцекального клапана, длительного приема антисекреторных средств. Рост микрофлоры при СИБР приводит к избыточной продукции органических кислот, что увеличивает осмолярность кишечного содержимого, снижает рН, приводя к возникновению осмотической диареи. С другой стороны, бактериальная деконъюгация желчных кислот стимулирует интерстинальную секрецию воды и электролитов, что в результате приводит к секреторной диарее.

Важное место в ряду заболеваний, протекающих с хронической диареей, занимает функциональная патология: функциональная диарея и синдром раздраженного кишечника (СРК). В последнее время наряду с психосоматическими факторами выявлена связь СРК с перенесенными острыми кишечными инфекциями, что позволило выделить постинфекционный СРК. В работе Парфенова А.И. и соавт. при обследовании 750 больных СРК в 71 % случаев выявлены маркеры перенесенных инфекций [2–4].

В зарубежных исследованиях, проведенных с 1994 по 2003 г., выявлена связь СРК с перенесенным острым гастроэнтеритом. Пациенты после эпизода острой инфекции наблюдались в период от 3 месяцев до 6 лет. СРК развился у 7–31 % лиц, перенесших острый гастроэнтерит [14]. Не все микроорганизмы одинаково часто могут быть триггером постинфекционного СРК. Чаще всего причиной персистирующей дисфункции кишечника являются бактериальные инфекции: Сampylobacter, Salmonella, E. coli, Shigella, C. jejuni, и вирусы. Существует и генетическая предрасположенность к возникновению постинфекционного СРК. Она определяется снижением частоты экспрессии аллели интерлейкина-10 (ИЛ-10), увеличением частоты промежуточной аллели фактора некроза опухоли α, дисбалансом цитокинов, снижением отношения ИЛ-10, трансформирующего фактора роста α и ИЛ-12. Изучаются две патофизиологические модели возникновения кишечной дисфункции при постинфекционном СРК. Согласно одной из них, инфекция и острое воспаление приводят к повышению проницаемости эпителиоцитов и увеличению экспрессии антигенов в просвет кишечника. Персистирующий воспалительный процесс ведет к увеличению инфильтрации слизистой оболочки кишечника макрофагами и лимфоцитами и нарушению сенсорно-моторной функции кишечника. Согласно другой модели, инициация инфекции и воспаление сначала приводят к активации макрофагов, следствием чего являются сенсорно-моторные нарушения. В результате увеличиваются выработка местных медиаторов и длительность экспрессии антигенов в просвете кишечника, что приводит к развитию постинфекционного СРК.

Согласно другой модели, инфекция и вызванное ею воспаление поддерживают дисфункцию кишечника посредством иммунного ответа типа 2 (Тh-2). Гиперконтрактильность гладкой мускулатуры инициируют ИЛ-4 и ИЛ-13. Индукция циклооксигеназы-2 также повышает сократительную активность кишечника. Длительная дисфункция поддерживается экспрессией пищевых или инфекционных антигенов в просвете кишечника, что определяет положительный эффект от терапии кишечными антисептиками и пробиотиками.

Эффективность пробиотков (E. faecium, L. plantarum, VSL-3 и др.) при СРК подтверждена в ряде плацебоконтролируемых исследований [16]. Таким образом, одной из наиболее патогенетически оправданных групп препаратов для профилактики и лечения данной формы СРК являются пробиотики [5].

Еще одним вариантом диарейного синдрома является диарея, ассоциированная с антибиотиками (ААД), которая может быть неинфекционной и инфекционной природы [9]. Под воздействием антибиотиков существенно изменяется “микробный пейзаж” пищеварительного тракта. Уменьшение количества нормальной микрофлоры приводит к увеличению нутриентов в толстой кишке, и патогенные микроорганизмы (наиболее часто это K. oxytoca, E. coli 0157:H7, метициллин-резистентные штаммы S. aureus, протей, энтерококки) начинают активно питаться и размножаться [1]. Одним из наиболее изученных и часто встречающихся микроорганизмов, ассоциированных с ААД, является C. difficile. Частота данной разновидности ААД составляет 10–20 % всех случаев инфекционной ААД. Это грамположительная, спорообразующая, анаэробная бактерия. Она может существовать в виде вегетирующих форм и спор. Симптоматика ААД обычно проявляется на 4–10-й день после начала приема антибиотиков. Ранними признаками заболевания являются чувство абдоминального дискомфорта или болей; возможны тенезмы, вздутие живота. Основным признаком является частый водянистый стул, как следствие приводящий к гиповолемии. При прогрессировании заболевания присоединяются явления эндотоксикоза: лихорадка от субфебрильных до фебрильных цифр, недомогание, ознобы. Наиболее тяжелой формой является псевдомембранозный колит [11]. Лечение ААД необходимо начать с отмены антибактериального препарата, явившегося причиной ААД, как при инфекционной, так и при идиопатической форме.

Логичным дополнением к лечению ААД являются различные методы воздействия на биоценоз кишечника. Эффективность применения пробиотиков в качестве средства для предупреждения ААД, согласно критериям доказательной медицины, имеет уровень доказательности А. Данные 22 мета-анализов подтвердили, что пробиотики эффективны для предупреждения ААД [10]. Относительный риск (ОР) антибиотикоассоциированной диареи при приеме пробиотиков против приема плацебо равен 0,3966 (95 % ДИ [доверительный интервал] – 27–0,57). Данные исследования демонстрируют совокупный результат для различных пробиотиков (содержащих Lactobacillus spp. и Saccharomyces spp.). По данным другого мета-анализа [6], риск развития ААД при приеме пробиотиков снижается также в 3 раза (OР – 0,37; 95 % ДИ – 0,26–0,53; p Механизм действия пробиотиков разный. Так S. boulardii могут повреждать рецепторы для токсина А и В C difficile путем продукции протеазы. Lactobacillus GG повышают число клеток, секретирующих иммуноглобулины G и другие иммуноглобулины в слизистой оболочке кишечника. В результате происходит стимуляция локального выделения интерферона, облегчается транспорт антигенов в лимфоидную ткань и повышается их уровень в пейеровых бляшках. L. GG продуцируют антимикробные субстанции, которые ингибируют рост E. coli, Streptococci, C. difficile, Bacteroides fragilis и Salmonella. Лечение пробиотиками начинают после курса антиклостридиальной химиотерапии и продолжают до 3 месяцев. Существует мнение, что терапию пробиотиками при ААД следует начинать как можно раньше, не дожидаясь лабораторного подтверждения диагноза [1].

Число пробиотических препаратов, а также продуктов питания с добавлением пробиотиков постоянно растет.

Современные пробиотики должны удовлетворять следующим требованиям:

Комментарии