Устойчивость pseudomonas aeruginosa к карбапенемам: уроки исследования MYSTIC
СтатьиОпубликовано в журнале:
Фарматека № 8/9 — 2007
С.В. Яковлев
ММА им. И.М. Сеченова, Москва
Pseudomonas aeruginosa является одним из наиболее частых возбудителей нозокомиальных инфекций, причем инфекции, вызванные этим микроорганизмом, характеризуются тяжелым течением и ассоциируются с высокой летальностью. Исследования последних лет указывают на рост устойчивости P. aeruginosa практически ко всем антибактериальным препаратам. Среди β-лактамных антибиотиков наименьшая устойчивость P. aeruginosa отмечена к меропенему. Рассматриваются результаты анализа сравнительной активности меропенема и имипенема в отношении штаммов P. aeruginosa, выделенных в американских, западно- и восточноевропейских стационарах в рамках исследования MYSTIC с 1997 по 2005 г. Результаты мониторинга демонстрируют не только более высокую природную антипсевдомонадную активность меропенема, но и меньшую частоту приобретенной устойчивости по сравнению с имипенемом, а также способность меропенема в ряде случаев сохранять активность в отношении имипенемустойчивых штаммов P. aeruginosa. Полученные данные свидетельствуют о более высокой потенциальной эффективности меропенема при лечении псевдомонадных инфекций и о предпочтительности использования именно меропенема в качестве средства эмпирической терапии нозокомиальных инфекций в ОРИТ.
Pseudomonas aeruginosa относится к числу грамотрицательных неферментирующих микроорганизмов и является одним из наиболее частых возбудителей нозокомиальных инфекций. По данным Национальной системы контроля за нозокомиальными инфекциями США (NNIS), P. aeruginosa является самым частым возбудителем нозокомиальной пневмонии и также относится к ведущим возбудителям инфекций мочевыводящих путей и хирургических инфекций [1]. Инфекции, вызванные этим микроорганизмом, характеризуются тяжелым течением и ассоциируются с высокой летальностью [2]. В частности, при бактериемии, вызванной P. aeruginosa, атрибутивная летальность составляет от 18 до 39% [3, 4].
В связи с высокой летальностью при нозокомиальных псевдомонадных инфекциях критическое значение приобретает адекватный выбор стартового режима антибактериальной терапии. Задержка с назначением эффективного режима терапии псевдомонадных инфекций приводит к увеличению летальности [5].
Проблемы выбора адекватного стартового режима антибактериальной терапии в наибольшей степени связаны с тем, что нозокомиальные штаммы P. aeruginosa обычно характеризуются устойчивостью ко многим потенциально эффективным антибиотикам, в частности антипсевдомонадным пенициллинам и цефалоспоринам, в т.ч. ингибиторозащищенным, карбапенемам, аминогликозидам, фторхинолонам. Большинство штаммов P. aeruginosa, выделяемых у больных, находящихся в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), являются полирезистентными [6], т.е. проявляющими устойчивость к трем и более потенциально эффективным антибиотикам. Панрезистентные штаммы синегнойной палочки в настоящее время уже не являются экзотическими находками, причем описаны вспышки нозокомиальных инфекций в ОРИТ, вызванных такими штаммами [7, 8].
Последние годы характеризовались увеличением устойчивости P. aeruginosa практически ко всем антибактериальным препаратам, за исключением полимиксина. Последний, к сожалению, недоступен в нашей стране.
Многоцентровое исследование антибиотикорезистентности возбудителей нозокомиальных инфекций в ОРИТ стационаров Москвы, проведенное в 2003 г., показало низкую чувствительность синегнойной палочки ко всем антибиотикам со значениями МПК90 от 32 до 256 мкг/мл. Наибольшую активность в отношении P. aeruginosa проявлял меропенем (50% чувствительных штаммов). Следует отметить крайне высокий уровень нечувствительных штаммов синегнойной палочки к таким традиционным антипсевдомонадным антибиотикам, как цефтазидим (63%), цефепим (76%), цефоперазон/сульбактам (73%), амикацин (75%) и ципрофлоксацин (90%) [9]. Уровень чувствительности P. aeruginosa, оцененный по значениям МПК50 и МПК90, также был наиболее высоким к меропенему (4 и 32 мкг/мл соответственно) по сравнению с другими наиболее активными β-лактамами – цефепимом (16 и 32 мкг/мл), цефоперазоном/сульбактамом (32 и 32 мкг/мл) и цефтазидимом (32 и 128 мкг/мл).
Предварительные (неопубликованные) результаты многоцентрового исследования MASTER, проведенного в 25 ОРИТ 20 городов РФ, также демонстрируют высокий уровень антибиотикорезистентности синегнойной палочки ко всем антибиотикам. Среди β-лактамных антибиотиков наименьшая устойчивость отмечена к меропенему.
Множественная устойчивость P. aeruginosa к антибиотикам объясняется тем, что микроорганизм способен формировать резистентность с помощью разных механизмов, часто сочетающихся. Например, устойчивость к β-лактамным антибиотикам может быть опосредована нарушением проницаемости микробной клетки для антибиотика в результате утраты поринового канала OprD, активацией эффлюксных систем (MexAB-OprM, MexEF-OprN, MexXY-OprM), продукцией β-лактамаз классов А, С и D плазмидной или хромосомной локализации. Хромосомные β-лактамазы класса С (AmpC) гидролизуют цефалоспорины III поколения и антисинегнойные пенициллины, в т. ч. ингибиторозащищенные, плазмидные β-лактамазы расширенного спектра гидролизуют цефалоспорины III и IV поколения и азтреонам. Металлоэнзимы (IMP, VIM-2) способны инактивировать карбапенемы и другие β-лактамы, в меньшей степени азтреонам.
По природной антипсевдомонадной активности карбапенемы являются одними из наиболее эффективных β-лактамных антибиотиков. Учитывая, что карбапенемы традиционно рассматриваются как самые надежные средства эмпирической стартовой терапии тяжелых нозокомиальных инфекций, особый интерес представляют исследования по изучению глобального распространения устойчивости к ним P. aeruginosa, являющегося одним из самых “проблемных” нозокомиальных патогенов. К таким исследованиям относится программа мониторинга MYSTIC (The Meropenem Susceptibility Test Information Collection), в которой с 1997 г. исследуется чувствительность грамотрицательных нозокомиальных возбудителей, выделенных в разных стационарах большинства стран Америки и Европы, включая Россию, к различным антибиотикам [10]. Недавно был опубликован анализ сравнительной активности меропенема и имипенема в отношении штаммов P. aeruginosa, выделенных в рамках исследования MYSTIC с 1997 по 2005 г. [11]. За этот период был собран и проанализирован 16 881 штамм синегнойной палочки.
Результаты анализа показали, что меропенем характеризуется более высокой природной активностью в отношении P. aeruginosa по сравнению с имипенемом: наиболее частые значения МПК были в пределах 0,25-0,5 мкг/мл для меропенема и 1-2 мкг/мл для имипенема (табл. 1). Эти тенденции были характерны для всех регионов мира. Общая частота чувствительных штаммов P. aeruginosa к меропенему была выше (77,3%), чем к имипенему (69,4%). Частота высокочувствительных штаммов (МПК < 1 мкг/мл) также была выше для меропенема (47,9%), чем для имипенема (14,2%), сходные данные получены в субанализе для региона Восточной Европы - 38,7 и 12,4%.
Таблица 1. Суммарный процент чувствительных штаммов P. aeruginosa к меропенему и имипенему при возрастающих МПК: данные исследования MYSTIC 1997–2005 гг.
МПК, мг/л | Регион | |||
Всего | Восточная Европа | |||
меропенем | имипенем | меропенем | имипенем | |
≤ 0,06 | 8,0 | 0,9 | 5,5 | 1,3 |
0,13 | 17,0 | 1,8 | 13,5 | 1,8 |
0,25 | 31,7 | 4,7 | 26,0 | 3,7 |
0,5 | 47,9 | 14,2 | 38,7 | 12,4 |
1 | 60,8 | 36,7 | 47,6 | 33,2 |
2 | 70,1 | 58,1 | 56,3 | 50,4 |
4 | 77,3 | 69,4 | 63,1 | 57,5 |
8 | 83,5 | 76,7 | 70,0 | 64,0 |
16 | 88,2 | 83,7 | 75,5 | 72,2 |
32 | 92,6 | 90,4 | 88,4 | 88,5 |
≥ 64 | 100 | 100 | 100 | 100 |
Процент Ч | 77,3 | 69,4 | 63,1 | 57,5 |
Примечание. Ч – чувствительные штаммы на основании критериев CLSI (≤ 4 мг/л).
Всего исследован 16 881 штамм, в Восточной Европе – 2474 штамма.
Особый интерес для практической антимикробной химиотерапии представляет проблема перекрестной устойчивости синегнойной палочки к карбапенемам. В табл. 2 представлены данные по сохранению активности меропенема в отношении имипенемустойчивой P. aeruginosa и наоборот.
Таблица 2. Чувствительность меропенемрезистентных штаммов P. aeruginosa к имипенему и имипенемрезистентных штаммов к меропенему по данным исследования MYSTIC
Штаммы | Регион | Количество штаммов | Процент чувствительных штаммов |
Штаммы, устойчивые к меропенему | |||
Имипенем-Ч | Всего | 2730 | 4,2 |
Северная Америка | 260 | 5,4 | |
Южная Америка | 808 | 2,6 | |
Северная Европа | 597 | 5,9 | |
Южная Европа | 256 | 7,4 | |
Восточная Европа | 717 | 2,8 | |
Штаммы, устойчивые к имипенему | |||
Меропенем-Ч | Всего | 3857 | 20,4 |
Северная Америка | 329 | 16,4 | |
Южная Америка | 929 | 11,7 | |
Северная Европа | 1041 | 31,3 | |
Южная Европа | 544 | 28,5 | |
Восточная Европа | 860 | 11,2 |
Примечание. Ч – чувствительные штаммы на основании критериев CLSI (≤ 4 мг/л).
В отношении имипенемрезистентных штаммов меропенем проявляет активность в 11,2-31,3% случаев, в то время как в отношении меропенемрезистентных штаммов имипенем сохраняет активность только в 2,2-7,4%. Сходные результаты о перекрестной устойчивости синегнойной палочки к карбапенемам получены в другом исследовании [12]. При анализе 1014 штаммов P. aeruginosa из 136 больниц Испании 52% имипенемрезистентных штаммов были чувствительны к меропенему, в то время как только 15% меропенемрезистентных штаммов сохраняли чувствительность к имипенему. Отсутствие полной перекрестной устойчивости синегнойной палочки к меропенему и имипенему объясняется разными механизмами резистентности. Основной механизм устойчивости P. aeruginosa к имипенему связан с нарушением проницаемости микробной клетки для антибиотика вследствие утраты поринового канала OprD в результате мутации.
На фоне действия имипенема достаточно быстро происходит селекция таких мутантов.
Частота мутаций, приводящих к утрате OprD, составляет 10-7, причем это зачастую сочетается с гиперпродукцией хромосомных AmpC β-лактамаз. В результате значения МПК имипенема возрастают до 8–32 мкг/мл, что сопровождается клинической неэффективностью лечения [13]. Потеря порина OprD не критична для меропенема, т. к. антибиотик использует для проникновения в клетку и другие пориновые каналы. Кроме того, меропенем проявляет большую стабильность к хромосомным β-лактамазам, чем имипенем [14], поэтому указанные выше мутации не приводят к росту МПК для меропенема.
Основной механизм устойчивости P. aeruginosa к меропенему связан с активацией систем эффлюксной помпы (MexA-MexB-OprM), причем в результате такой отдельной мутации значения МПК меропенема повышаются, но незначительно (до 2–4 мкг/мл) и клиническая эффективность антибиотика сохраняется [13]. Для того чтобы значения МПК меропенема выросли значительно, необходимы одновременно две мутации – активация эффлюксной помпы и утрата поринового канала, однако вероятность такого события значительно меньше – 10-14. Указанные различия в механизмах устойчивости объясняют, почему резистентность P. aeruginosa к меропенему развивается медленнее, чем к имипенему, о чем наглядно свидетельствуют данные мониторинга антибиотикорезистентности во всем мире.
Таким образом, результаты многолетнего мониторинга антибиотикорезистентности MYSTIC демонстрируют не только более высокую природную антипсевдомонадную активность меропенема, но и меньшую частоту приобретенной устойчивости по сравнению с имипенемом, а также способность меропенема в ряде случаев сохранять активность в отношении имипенемустойчивых штаммов P. aeruginosa. Интересно, что указанные тенденции сохраняются в течение всего периода мониторинга. Полученные данные свидетельствуют о более высокой потенциальной эффективности меропенема при лечении псевдомонадных инфекций и о предпочтительности использования именно меропенема в качестве средства эмпирической терапии нозокомиальных инфекций в ОРИТ, учитывая во многом схожую активность двух карбапенемов в отношении других грамотрицательных микроорганизмов.
Литература
- Richards MJ, Edwards JR, Culver DH, et al. Nosocomial infections in medical intensive care units in the United States. National Nosocomial Infections Surveillance System. Crit Care Med 1999;27(5): 887–92.
- Rossolini GM, Mantengoli E. Treatment and control of severe infections caused by multiresistant Pseudomonas aeruginosa. Clin Microbiol Infect 2005;11(Suppl. 4):17–31.
- Kang CI, Kim SH, Kim HB, et al. Pseudomonas aeruginosa bacteremia: risk factors for mortality and influence of delayed receipt of effective antimicrobial therapy on clinical outcome. Clin Infect Dis 2003;37:745–51.
- Osih RB, McGregor JC, Rich SE, et al. Impact of empiric antibiotic therapy on outcomes in patients with Pseudomonas aeruginosa bacteremia. Antimicrob Agents Chemother 2007;51(3):839–44.
- Micek ST, Lloyd AE, Ritchie DJ, et al. Pseudomonas aeruginosa bloodstream infection: importance of appropriate initial antimicrobial treatment. Anti-microb Agents Chemother 2005;49:1306–11.
- Mesaros N, Nordmann P, Plesiat P, et al. Pseudomonas aeruginosa: resistance and therapeutic options at the turn of the new millennium. Clin Micro-biol Infect 2007;13:560–78.
- Wang CY, Jermg JS, Cheng KY, et al. Pandrug-resistant Pseudomonas aeruginosa among hospitalised patients: clinical features, risk-factors and outcomes. Clin Microbiol Infect 2006;12:63–68.
- Dubois V, Arpin C, Melon M, et al. Nosocomial outbreak due to a multiresistant strain of Pseudomonas aeruginosa P12: efficacy of cefepime-ami-kacin therapy and analysis of beta-lactam resistance. J Clin Microbiol 2001;39(6):2072–78.
- Сидоренко С.В., Резван С.П., Еремина Л.В. и др. Этиология тяжелых госпитальных инфекций в отделениях реанимации и антибиотикорезистентность среди их возбудителей // Антибиотики и химиотерапия. 2005. Т. 50. № 2–3. С. 33–41.
- Turner PJ. MYSTIC (Meropenem Yearly Susceptibility Test Information Collection): a global overview. J Antimicrob Chemother 2000;46(Suppl T2):9–23.
- Turner PJ. Meropenem and imipenem activity against Pseudomonas aeruginosa isolates from the MYSTIC Program. Diagn Microbiol Infect Dis 2006;56:341–44.
- Bouza E, Garcia-Garrote F, Cercenado E, et al. Pseudomonas aeruginosa: a survey of resistance in 136 hospitals in Spain. The Spanish Pseudomonas aeruginosa Study Group. Antimicrob Agents Che-mother 1999;43:981–82.
- Livermore DM. Of Pseudomonas, porins, pumps and carbapenems. J Antimicrob Chemother 2001; 47:247–50.
- Chen HY, Livermore DM. In-vitro activity of biapenem, compared with imipenem and meropenem, against Pseudomonas aeruginosa strains and mutants with known resistance mechanisms. J Antimicrob Chemother 1994;35:949–58.