Изменения показателей выраженности фиброза печени в результате трехлетней терапии энтекавиром больного хроническим гепатитом В с исходом в цирроз печени

Статьи

О.О. Знойко¹ , К.Р.Дудина¹, Н.Х.Сафиуллина¹, И.В.Карандашова², В.П.Чуланов²

¹ МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздравсоцразвития России;

² Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва

---

Данные, приведенные в статье, были получены в исследовании оригинального препарата энтекавира (Бараклюд^®). Применение несертифицированных противовирусных средств может угрожать вашему здоровью, привести к возникновению мутантных штаммов вируса гепатита В и неэффективности дальнейшей терапии.

---

Описан клинический пример, демонстрирующий обратное развитие фиброза печени на фоне трехлетней терапии энтекавиром у больного хроническим гепатитом В с исходом циррозом печени.

Ключевые слова: хронический гепатит В, цирроз печени, противовирусная терапия, энтекавир.

Для корреспонденции:

Знойко Ольга Олеговна – д-р мед. наук, профессор кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздравсоцразвития России

Адрес: 127473, Москва, ул. Делегатская, д. 20/1

Е-mail: olgaznoyko@yandex.ru

Пациент С., 49 лет, обратился к врачу-инфекционисту в связи с обнаружением HBsAg в крови. В 2009 г. он находился на стационарном и амбулаторном лечении по поводу затяжного течения гнойного паротита (в течение 3 мес). Со слов пациента, за время болезни отметил снижение веса примерно на 10 кг. При углубленном обследовании выявлено повышение активности АлАТ до 843 Ед/л (20-кратное), АсАТ до 703 Ед/л (18-кратное) в крови, в связи с чем обследован на наличие маркеров вирусных гепатитов. Обнаружены HBsAg, анти-НВе, анти-HBcore IgM на фоне отсутствия HBeAg в крови. Маркеры ВИЧ, HCV- и HDV-инфекций не выявлены (анти-HCV, анти-HDV «–»). По данным клинического анализа крови на фоне нормального содержания лейкоцитов, эритроцитов и гемоглобина выявлена тромбоцитопения (110х10⁹/л). При дополнительном обследовании: альбумин – 39 г/л, альфа-фетопротеин – 4,6 МЕ/мл (нормальное значение – до 10 МЕ/мл), высокий уровень вирусной нагрузки (2,6х10⁵ МЕ/мл), генотип D HBV.

Объективно при осмотре: повышенного питания (ИМТ – 28 кг/м²), на коже воротниковой зоны единичные «сосудистые звездочки», пальмарной эритемы нет, печень выступает из-под края реберной дуги на 2 см, селезенка не увеличена. По данным УЗИ органов брюшной полости: незначительное увеличение печени и селезенки, диффузные изменения печени, увеличение желчного пузыря с перегибом и перетяжкой, портальной гипертензии нет.

Из анамнеза: по данным амбулаторной карты районной поликлиники в 2006 г. пациент жалоб не предъявлял, было зафиксировано повышение активности АлАТ до 94 Ед/л на фоне злоупотребления алкоголем (2–3 раза в неделю по 300–400 г крепких алкогольных напитков – виски, водка). В то время пациент не был обследован на наличие в крови маркеров вирусных гепатитов. Парентеральный анамнез: переливания крови, оперативные вмешательства и травмы отрицает. В 2007 г. однократно был донором крови. Сопутствующие заболевания: псориаз.

Таким образом, результаты клинико-лабораторного и инструментального обследования в 2009 г. указывали на необходимость проведения клиницистом дифференциальной диагностики между острым гепатитом В без дельта-агента, обострением хронического гепатита В без дельта-агента и циррозом печени смешанной этиологии (HBV + алкоголь). В данном случае, учитывая отсутствие данных о продолжительности HBsAg-емии, для постановки правильного клинического диагноза необходимо было динамическое наблюдение и обследование пациента. Также пациенту рекомендован полный отказ от приема алкоголя.

Данные динамического лабораторного обследования пациента С. представлены в табл. 1.

Таблица 1. Данные динамического лабораторного обследования пациента С.
Показатель	Дата
	26.03.09	28.04.09	12.05.09	23.06.09
АлАТ, Ед/л	843	236	138	71
АсАТ, Ед/л	703	184	119	53
Общий билирубин, ммоль/л	48	29	24	22
Непрямой билирубин, ммоль/л	23	23	18	18
Прямой билирубин, ммоль/л	25	6	6	4
ДНК HBV, МЕ/мл	2,6х105	–	–	4,0х107
Тромбоциты, 10х9/л	110	88	99	97

Несмотря на снижение активности АлАТ и АсАТ в крови до 1,5 от верхней границы нормы у пациента были зарегистированы повышение уровня вирусной нагрузки до 4,0х10⁷ МЕ/мл и стойкая тромбоцитопения (по данным клинического анализа крови). По результатам фиброэластометрии (фиброскан) 23.06.09 выявлена 4-я стадия фиброза печени (медиана эластичности – 46,4 кПа). Учитывая данные динамического наблюдения, по результатам консилиума пациенту назначена противовирусная терапия стандартным интерфероном (ИФН-?-2а) в дозе 3 млн Ед ежедневно в течение 1 мес, а затем – в той же дозе через день. Больной получал назначенную противовирусную терапию в течение 3 мес, но плохо ее переносил: у в течение всего периода лечения у него отмечался субфебрилитет, снизилась работоспособность, обострился псориаз. На фоне противовирусной терапии не отмечено снижения уровня виремии (3,8х10⁷ МЕ/мл), активность АлАТ и АсАТ в крови сохранялась на прежнем уровне (до 1,5-кратного превышения верхней границы референсного значения), усугубилась тромбоцитопения (65 000 х10⁹/л), в связи с чем 02.10.09 ИФН-?-2а был отменен. В октябре 2009 г. повторно выполнена фиброэластометрия, по результатам которой также диагностирована 4-я стадия фиброза печени, однако медиана эластичности уменьшилась до 22 кПа.

Динамическое наблюдение в течение 6 мес показало, что у больного имеет место хроническая HBV-инфекция (сохраняющаяся HBsAg-емия в течение 6 мес). Очевидно, что в марте 2009 г. при первичном обнаружении HBsAg в крови у больного была клинико-лабораторная картина ферментативного обострения на фоне уже имеющегося к тому времени хронического гепатита В с исходом в цирроз печени. Данное заключение подтверждается наличием стойкой тромбоцитопении в течение 6 мес и результатами фиброэластометрии с интервалом в 4 мес. Изменения показателей медианы эластичности печени по данным фиброэластометрии можно объяснить стихающим воспалительным процессом в печени, о чем говорит снижение активности АлАТ и АсАТ в крови за 7 мес наблюдения. Это согласуется с данными исследований, показавших четкую связь между активностью печеночных трансаминаз и показателями эластичности печени по результатам фиброэластометрии [1–3].

Таким образом, к октябрю 2009 г. у пациента диагноз цирроза печени (класс А по Чайлд-Пью) в исходе хронического гепатита В на фоне злоупотребления алкоголем не вызывал сомнения. По рекомендациям Европейской Ассоциации по изучению печени, больным хроническим гепатитом В с исходом в цирроз печени рекомендовано лечение нуклеозидными аналогами с высоким барьером к развитию резистентности (энтекавир, тенофовир) на фоне динамического контроля уровня вирусной нагрузки HBV для предупреждения прогрессии цирроза печени в стадию декомпенсации и уменьшения риска развития гепато-целлюлярной карциномы [4]. При этом в рекомендациях указано, что у больных хроническим HBе-негативным гепатитом В с исходом в цирроз печени терапия должна быть долгосрочной, возможно пожизненной. В соответствии с данными рекомендациями пациенту предложено лечение энтекавиром (бараклюдом) в дозе 0,5 мг, от которого он отказался в октябре 2009 г., так как планировал зачатия ребенка.

В декабре 2009 г. в связи с ухудшением самочувствия (слабость, снижение работоспособности) обратился к инфекционисту. С 26.01.10 назначен энтекавир (бараклюд) в дозе 0,5 мг ежедневно 1 раз в сутки. На фоне проводимой терапии в течение 11 мес отмечено снижение уровня ДНК HBV до неопределяемого, увеличение количества тромбоцитов крови при сохраняющемся волнообразно повышенном уровне активности АлАТ и АсАТ в диапазоне от нормального до 1,5-кратного превышения верхней границы референсного значения (табл. 2).

Таблица 2. Данные динамического лабораторного обследования пациента С.
Показатель	Дата
	19.01.10	23.04.10	18.08.10	15.09.10	23.11.10
АлАТ, Ед/л	106	64	50	78	55
АсАТ, Ед/л	62	40	35	53	37
Общий билирубин, ммоль/л	16	12	13	10	15
Непрямой билирубин, ммоль/л	13	10	10	8	11
Прямой билирубин, ммоль/л	3	2	3	2	4
ДНК HBV, МЕ/мл	2,9 Х 107	2,3 Х 103	580	350	Не выявлено
Тромбоциты, 10х9/л	85	107	144	115	130

На протяжении проводимой противовирусной терапии не было выявлено мутаций в позициях 169, 173, 180, 184, 202, 204, 233, 236 и 250 RT-домена гена полимеразы вируса гепатита В, которые могут обусловливать возникновение устойчивости вируса к энтекавиру.

С декабря 2010 г. пациент не являлся на контрольное обследование, однако продолжал терапию энтекавиром (бараклюдом). В сентябре 2012 г. он вновь обратился к лечащему врачу за консультацией, при этом сообщил, что с 14.08.12 самостоятельно прервал терапию бараклюдом в связи с планированием зачатия ребенка. Объективно при осмотре: повышенного питания (ИМТ – 31 кг/м²), «сосудистых звездочек», пальмарной эритемы нет, печень выступает из-под края реберной дуги на 1 см, селезенка не увеличена.

Через 2 нед после отмены противовирусной терапии в крови были зарегистрированы повышенная активность АлАТ – 50 Ед/л, нормальные значения АсАТ (31 Ед/л), общего билирубина (12 ммоль/л), тромбоцитов (200х10⁹/л). ДНК HBV в крови обнаруживается только при ультрачувствительном исследовании (вирусная нагрузка <150 МЕ/мл). В специальном лабораторном исследовании выявлена вирусная нагрузка 2 МЕ/мл. Эти данные говорят о глубоком подавлении вирусной репликации. Для оценки фиброзных изменений ткани печени на фоне трехлетней терапии бараклюдом назначена фиброэластометрия, по данным которой зарегистрировано выраженное изменение эластичности печени по сравнению с результатами 2009 г.: медиана плотности печени – 5,9 кПа, что соответствует 1-й стадии фиброза печени [5]. Положительная динамика выраженности фиброзных изменений в печени на фоне долгосрочной терапии энтекавиром была показана ранее в работах других исследователей [6, 7].

Данный клинический пример демонстрирует, что в результате долгосрочной (в течение 3 лет) терапии энтекавиром произошло значительное уменьшение выраженности фиброза печени на фоне положительной динамики клинико-лабораторных показателей, включая нормализацию количества тромбоцитов крови. Однако учитывая повышенную активность АлАТ, наличие минимального уровня виремии, сохраняется угроза обострения хронического гепатита В с нарастанием вирусной нагрузки. Пациенту рекомендовано контролировать активность АлАТ и АсАТ в крови каждые 2 нед. Очередной контроль уровня ДНК HBV – через месяц. Учитывая, что на фоне отмены терапии бараклюдом вероятность рецидива заболевания достаточно велика, пациенту рекомендовано возобновить лечение, как только будет решен вопрос с зачатием ребенка. Риска развития резистентности к терапии бараклюдом в данном случае нет, так как исходно мутаций резистентности к препарату выявлено не было, а терапию другими нуклеозидными аналогами пациент не получал.

Литература

1. Coco B., Oliveri F., Maina A.M., Ciccorossi P., Sacco R., Colombatto P., Bonino F., Brunetto M.R. Transient elastography: a new surrogate marker of liver fibrosis influenced by major changes of transaminases. J. Viral. Hepat. 2007; 14(5): 360–369.
2. Arena U., Vizzutti F., Corti G., Ambu S., Stasi C., Bresci S., Moscarella S., Boddi V., Petrarca A., Laffi G., Marra F., Pinzani M. Acute viral hepatitis increases liver stiffness values measured by transient elastography. Hepatology 2008; 47(2): 380–384.
3. Sagir A., Erhardt A., Schmitt M., Haussinger D. Transient elastography is unreliable for detection of cirrhosis in patients with acute liver damage. Hepatology 2008; 47(2): 592–595.
4. EASL clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J. Hepatol. 2012; 57(1): 167–185. Epub 2012 Mar 20.
5. Enomoto M., Mori M., Ogawa T., Fujii H., Kobayashi S., Iwai S., Morikawa H., Tamori A., Sakaguchi H., Sawada A., Takeda S., Habu D., Shiomi S., Kawada N. Usefulness of transient elastography for assessment of liver fibrosis in chronic hepatitis B: Regression of liver stiffness during entecavir therapy. Hepatol. Res. 2010; 40(9): 853–861.
6. Chang T.T., Liaw Y.F., Wu S.S., Schiff E., Han K.H., Lai C.L, Safadi R., Lee S.S., Halota W., Goodman Z., Chi Y.C., Zhang H., Hindes R, Iloeje U, Beebe S, Kreter B. Long-term entecavir therapy results in the reversal of fibrosis/cirrhosis and continued histological improvement in patients with chronic hepatitis B. Hepatology 2010; 52(3): 886–893.
7. Schiff E.R., Lee S.S, Chao Y.C., Kew Yoon S., Bessone F., Wu S.S., Kryczka W., Lurie Y., Gadano A., Kitis G., Beebe S., Xu D., Tang H., Iloeje U. Long-term treatment with entecavir induces reversal of advanced fibrosis or cirrhosis in patients with chronic hepatitis B. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2011; 9(3): 274–276.

Поступила 17.09.12

Сведения об авторах:

Дудина Кристина Рубеновна – канд. мед. наук, ассистент кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздравсоцразвития России

Сафиуллина Наиля Ханифовна – канд. мед. наук, ассистент кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздравсоцразвития России

Карандашова Инга Вадимовна – канд. биол. наук, старший научный сотрудник Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора

Чуланов Владимир Петрович – канд. мед. наук, заведующий научно-консультативным клинико-диагностическим центром Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, руководитель Референс-центра по мониторингу за вирусными гепатитами Роспотребнадзора

Комментарии